孕中期糖化白蛋白水平与不良母婴结局的关联性及预测价值分析

唐美莲，李楠，焦明远

(通州区妇幼保健院 a.统计科，b.产科，c.检验科，北京 101100)

既往研究显示，孕期长时间的高血糖会导致妊娠期高血压、子痫前期、巨大儿、新生儿低血糖、高胆红素血症等不良母婴结局[1-4]。因此，严格的血糖控制对预防或减少围生期不良结局尤为关键。糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)是目前血糖控制的金标准，但HbA1c水平会受到缺铁性贫血等疾病的影响，难以满足孕中、晚期的血糖监测需要[5]。糖化白蛋白(glycated albumin,GA)可反映过去2～4周的中短期血糖水平，且不受血红蛋白代谢等因素的影响[6-7]。王凤环[8]研究提出，GA是孕期监测血糖短期控制情况的良好指标，有助于指导临床及时调整治疗方案。既往对GA与妊娠结局关系的报道主要集中在妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)人群中不同GA水平不良结局发生率的比较[2，9]，并未明确GA对不良妊娠结局的最佳诊断界值。而对非GDM人群该方面的研究结果更少。基于此，本研究主要探讨孕中期GA水平与不良母婴结局发生的关联性及其对不良母婴结局的预测价值，为孕期血糖监测和管理提供更多指标选择。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019年8—10月在通州区妇幼保健院产科门诊建档行规律产前检查并分娩的产妇1 014例，根据孕中期GA水平的四分位数将研究对象分为四组。纳入标准：①单胎活产；②产前检查及分娩均在通州区妇幼保健院完成，临床资料完整；③年龄≥18岁。排除标准：①孕前已诊断的1型和2型糖尿病；②孕前服用二甲双胍和噻唑烷二酮类等降糖药物；③孕前合并有高血压、甲状腺功能亢进或减退、严重肝肾等内科疾病；④采用辅助生殖技术受孕。入组孕妇均签署了知情同意书。

1.2观察指标和检测方法 收集研究对象的临床资料，包括年龄、孕前体质指数(body mass index，BMI)、孕期增重、孕次、产次、孕中期GA水平、妊娠合并症、并发症、分娩方式及母婴不良结局等。主要观察指标：①不良妊娠结局，包括产后出血、早产、妊娠期高血压、子痫前期等产时或产后并发症。②不良新生儿结局，包括新生儿低血糖、新生儿高胆红素血症、新生儿窒息等新生儿疾病。③巨大儿或大于胎龄儿，巨大儿诊断标准为出生体重≥4 000 g，大于胎龄儿诊断标准为体重大于该孕周体重的第90百分位。④低出生体重儿或小于胎龄儿，低出生体重诊断标准为出生体重<2 500 g；小于胎龄儿诊断标准为出生体重小于该孕周体重的第10百分位。

GDM诊断标准[10]：孕24～28周进行75 g口服葡萄糖耐量试验检测空腹及糖负荷后1 h、2 h血糖，诊断界值分别为5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L，符合1项或1项以上异常者诊断为GDM。以非抗凝真空采血管采集静脉血4 ml，在低速条件下离心(2 150×g，10 min)分离血清后使用旭化成制药株式会社液态酶法试剂(批号：1902A)，按照试剂说明书所示操作步骤，采用罗氏cobas e701全自动生化分析仪检测GA水平。

2 结 果

纳入的1 014例孕妇年龄19～46岁，平均(30.0±3.9)岁；孕前BMI 18.2～41.2 kg/m2，平均(22.3±3.4) kg/m2；孕期增重 4～27 kg，平均(14±5) kg；孕次1～8次，平均(2.0±1.2)次；分娩孕周29～41周，平均(38.7±1.3)周；新生儿体重1 400～4 860 g，平均(3 396±453) g；初产妇574例，经产妇440例；自然分娩415例，阴道助产101例，剖宫产498例；GDM孕妇303例，非GDM孕妇711例；发生不良妊娠结局孕妇164例，发生不良新生儿结局婴儿102例，巨大儿或大于胎龄儿146例，低出生体重或小于胎龄儿60例。孕中期GA为9.80%～18.53%，平均(12.64±0.96)%，其中GA≤11.99% 258例，>11.99%～12.60% 257例，>12.60%～13.20% 256例，>13.20% 243例。

2.1孕中期不同GA水平各临床观察结局发生率比较 随着孕中期GA水平的升高，不良妊娠结局、不良新生儿结局的发生率也逐渐升高(P<0.01)，见表1。随着GA水平的升高，新生儿出生体重明显增加，巨大儿或大于胎龄儿发生率随之升高(P<0.01)，但不同GA水平组间低出生体重或小于胎龄儿的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 孕中期不同GA水平不良妊娠结局和不良新生儿结局发生率比较 [例(%)]

表2 孕中期不同GA水平新生儿出生体重比较

2.2孕中期GA与各临床观察结局发生的单因素及多因素分析 将孕中期GA、孕前BMI、孕期增重、年龄、孕次、产次作为自变量，将不良妊娠结局、不良新生儿结局、巨大儿或大于胎龄儿分别作为因变量代入多因素Logistic回归模型，单因素Logistic回归结果显示，随着GA水平的升高，各临床观察结局的发生风险均升高(均P<0.01)。在调整了年龄、孕次、产次、孕前BMI、孕期增重等混杂因素后，多因素Logistic回归结果显示这一关联性仍存在：随着GA水平的升高，不良妊娠结局、不良新生儿结局、巨大儿或大于胎龄儿的发生风险升高(P<0.01)。考虑到GDM可能会对不良结局的发生产生影响，将人群分为GDM孕妇和非GDM孕妇分别进行了回归分析，结果与全部研究对象中的趋势一致。见表3。

表3 GA与各临床观察结局发生的关联性分析

2.3孕中期GA水平对不良结局的预测价值 分别绘制GDM人群、非GDM人群和总人群孕中期GA预测不良妊娠结局、不良新生儿结局、巨大儿或大于胎龄儿的ROC曲线，并通过灵敏度和特异度确定最佳诊断界值。结果显示：孕中期GA预测不良妊娠结局、不良新生儿结局、巨大儿或大于胎龄儿发生的最佳诊断界值分别为12.83%、12.89%、12.84%；根据是否合并GDM分析两组人群，结果显示：GDM人群的诊断界值与非GDM人群相近，GA预测GDM人群发生不良妊娠结局和不良新生儿结局的ROC曲线下面积明显优于非GDM人群，但预测巨大儿或大于胎龄儿的ROC曲线下面积非GDM人群中略高。见图1～3、表4。

注：GA为糖化白蛋白,GDM为妊娠期糖尿病，ROC为受试者工作特征曲线

注：GA为糖化白蛋白,GDM为妊娠期糖尿病，ROC为受试者工作特征曲线

注：GA为糖化白蛋白,GDM为妊娠期糖尿病，ROC为受试者工作特征曲线

表4 GA对各临床观察结局的预测价值分析

3 讨 论

妊娠合并糖代谢异常孕妇高血糖状态导致的高胰岛素血症和微血管病变会进一步导致妊娠合并子痫前期，另外持续高血糖可能导致分娩的发动，同时血糖控制不理想会导致前列腺素分泌增加或感染，从而增加孕妇早产的风险。在胎儿方面，长期的高血糖状态会导致巨大儿的形成，另外高血糖引起的高胰岛素血症可能导致胎儿肺成熟延迟、新生儿低血糖等不良母婴结局[11]。因此，合理控制血糖是减少母婴不良结局的关键，而合适的血糖监测指标是做好孕期血糖控制的基础。HbA1c和空腹血糖为目前最常用的血糖监测指标，但应用于孕中、晚期孕妇血糖监测时均存在不足，HbA1c容易受到缺铁性贫血等疾病的影响，且HbA1c反映过去2～3个月的血糖水平，反映时间较长；而即时空腹血糖则稳定性较差，检测频率高。本研究主要探索孕中期GA在孕期血糖监测中的应用价值，旨在为寻找更优的血糖监测指标提供数据支持。

既往研究发现，目前国内外对于GA的探讨多集中于GDM孕妇GA水平与不良母婴结局的关系[2-3,12-15]，GA水平较高会增加早产、妊娠期高血压、新生儿窒息和巨大儿等不良结局的发生率。本研究结果显示，随着孕中期GA水平的升高，不良妊娠结局、不良新生儿结局、巨大儿或大于胎龄儿发生率随之增加(P<0.01)，与上述研究一致。然而非GDM人群中也会有不良母婴结局的发生，但既往对非GDM人群GA的探讨较少，仅有王晶等[16]对非GDM孕妇孕中期参考值范围的探讨。因此，本研究将非GDM孕妇进行了单独分析，结果显示在非GDM人群中GA与不良结局同样具有关联性，丰富了非GDM人群中GA与不良结局的数据。提示在临床中除了要重视GDM人群的血糖监测外，对于非GDM人群的血糖监测也应重视，而孕期GA水平可能是一个可靠的监测指标。

孕期血糖监测的最重要目的是合理控制血糖，从而减少母婴不良结局的发生。目前国内外关于GA对不良母婴结局预测界值的研究较少。本研究结果显示，孕中期GA预测不良妊娠结局、不良新生儿结局、巨大儿或大于胎龄儿发生的最佳诊断界值分别为12.83%、12.89%、12.84%。吴立娜等[17]在孕晚期GA对大于胎龄儿的预测价值研究中得出，GA对大于胎龄儿发生的诊断最佳界值为13.1%，本研究结果略低于上述研究，分析可能原因为本研究纳入的观察结局还包括巨大儿，可能会导致诊断界值降低。而Sugawara等[15]得出的GA对不良新生儿结局预测的诊断界值为13.6%～14.7%，考虑存在差异的原因可能为GA的种族差异，这一差异在既往国内外文献对于GA参考值范围的探讨中得到了佐证，Dong等[18]研究显示，我国孕妇的孕早、中、晚期GA的正常参考范围分别为11.26%～15.10%、10.04%～13.50%、9.76%～13.09%。Zhang等[19]的多中心研究显示，孕早、中、晚期GA参考范围分别为11.0%～16.3%、10.1%～15.2%、9.5%～14.6%。我国孕妇GA正常参考范围低于国外孕妇同期的参考范围水平[20]，提示孕期GA水平存在种族差异。另外，本研究着重讨论了孕中期GA水平与不良母婴结局发生的关联性，提示孕中期在口服葡萄糖耐量试验基础上增加检测手段，可以实现更早识别糖代谢异常，及早进行血糖干预，使关口前移，从而达到减少不良母婴结局发生的目的。

既往文献证实，与空腹血糖相比，GA与HbA1c有更好的相关性[21]。与HbA1c相比，GA不受血红蛋白代谢的影响，可以在孕中、晚期更为稳定地反映孕妇的血糖状态。与即刻血糖相比，GA可反映2～4周的血糖水平，可减少检测频次，减轻针刺感和紧张焦虑情绪。与HbA1c相比，GA能更及时地反映血糖变化。因此，GA是孕期血糖监测和控制情况的良好指标，有助于临床及时调整治疗方案。但本研究也存在不足之处，得出的各诊断界值的灵敏度、特异性和ROC曲线下面积均不在较高水平，因此，GA对不良母婴结局的诊断界值在临床的应用还需要更多大样本、前瞻性研究进一步验证。

综上所述，孕中期GA水平与早产、妊娠期高血压、子痫前期、新生儿窒息和巨大儿等不良母婴结局的发生存在独立关联性，且孕中期GA水平对各不良结局具有诊断价值，可为孕中期GA在孕期血糖监测的应用提供一定依据。