基于数据挖掘探讨刘震治疗胃食管反流病的用药规律

丁 媛，王少丽，李 萌，于靖文，夏晨曦，秦珂馨，周 铃，刘 震

（1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2.北京中医药大学，北京 100029；3.中国中医科学院西苑医院，北京 100091）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD）是脾胃科常见病种，其典型临床表现为反酸、烧心。世界范围内该病的患病率波动在8%至33%[1]。西医学常规使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPI）来治疗GERD，但PPI的长期使用也会带来一些不良反应，严重者如肾脏疾病、心肌梗死等[2]。中药在缓解GERD 症状及减少PPI制剂使用方面有良好的效果。刘震主任医师为首都优秀名中医，国家级名老中医姚乃礼教授的学术继承人，在GERD 的诊疗方面有着独到的见解。本文拟通过关联规则及复杂网络分析等数据挖掘手段分析刘主任治疗GERD的基础用药规律。

1 资料与方法

1.1 数据来源 收集2012 年1 月－2021 年12 月就诊于中国中医科学院广安门医院刘震主任处的GERD 患者资料。

1.2 筛选标准 1）符合GERD的诊断标准，不限年龄、性别[3]。2）服用中药治疗，剂型不限。3）处方完整。筛选出符合要求的GERD 患者共2 182 人，提取首诊处方2 182 首，涉及中药289 味。

1.3 数据处理

1.3.1 数据预处理 将处方中所涉及的中药名称参照2020 年版《中华人民共和国药典》[4]《中药大辞典》[5]《中华本草》[6]等书规范。中药性味、归经、分类参照2020 年版《中华人民共和国药典》[4]和“十三五”规划教材新世纪第4版《中药学》[7]进行统一规范。

1.3.2 数据录入 将规范后的处方录入至Excel 2019中，另请两位专员核对数据，以确保数据准确有效。

1.3.3 数据分析 数据录入完成后，在Excel 2019 软件中对药物性味归经等进行频次统计；在Python 3.7 软件中进行关联规则分析；在R4.0.4 中进行复杂网络分析，将所得数据导入Gephi0.9.2绘制网络图，挖掘新方。

2 结果

2.1 频次分析

2.1.1 药物频次统计 使用频次≥800 次的高频药物共17 味，见表1。

表1 高频药物（≥800 次）

2.1.2 药物分类统计 将所有中药按功效分类，使用频次前15 位的药物分类，见表2。

表2 药物分类

2.1.3 药物性味归经统计 中药药性分为四气、五味、归经，四气中温性药物使用最多，累计出现17 889次，占41.34%，其次为平性药物，出现9 321 次，占21.54%；五味分析中，苦味药物使用最多，共19721次（28.52%），其次是辛味和甘味药物，分别为19 656 次（28.43%）、15 253 次（22.06%）；药物归经分析中，归脾、肺、胃、肝经的药物最为常见，出现频次分别为27 696（22.55%）、24 213（19.72%）、19 320（15.73%）、14 235（11.59%）。

2.2 中药关联分析 运用Apriori 模型，分析药物关联规则，设置支持度≥40%，置信度≥50%，最大前项数为3，最大后项数为2。累计获得药对501 对，将关联规则较强的药对绘制相关系数图，见图1。

图1 二项关联规则相关系数图

2.3 中药复杂网络分析

2.3.1 核心网络构建 利用R4.0.4 中igraph 程序包计算每味中药的中心性指标，包括中药点度中心性（degree）、接近中心性（closeness centrality，CC）、中介中心性（between centrality，BC）。将计算得到的值，导入Gephi0.9.2 软件中，构建中药网络，其后筛选Degree值大于1.5倍中位数的中药以构建核心网络，见图2。

图2 核心网络图

2.3.2 核心网络社区发现 对核心网络采用Leading Eigenvector社区发现算法，得到5个社区，以数字①～⑤为社区编号，每一个社区对应一个基础方，发现刘震临床常用的5 个基础方，见图3。

图3 核心网络社区发现

3 讨论

中医对于反流性疾病的认识多散在于各医学典籍中。以反酸症状为主的患者多诊断为“吐酸”“吞酸”[8]；以咽部异物感为主要症状的患者多诊断为“梅核气”；以胸痛、后背痛等为主要症状的多诊断为“胸痹”等。

从频数分析来看，得到高频药物有姜半夏、茯苓、浙贝母、海螵蛸等。半夏味辛，性温，在GERD的治疗中，刘主任运用姜半夏较多，姜半夏经炮制后，具有辛散温燥的特点，功善温中化痰降逆，广泛应用于寒饮呕吐，噎膈吐酸等病的治疗中，如半夏泻心汤、旋覆代赭汤、半夏厚朴汤等，半夏中所含的生物碱及半夏多糖具有明确的抗炎作用，适用于GERD 的治疗[9]。海螵蛸本为收涩药，现代药理学研究表明，其所蕴含的海螵蛸多糖（CPS-1）一方面能够降低肿瘤坏死因子（TNF）的表达，另一方面可明显提高表皮细胞生长因子（EGF）的含量，缓解炎症，加速受损胃黏膜组织的愈合[10]。

从药物性味归经及药物分类的结果推断出刘主任对GERD 病因病机的认识，认为其病位在食管，属胃所主，以脾胃虚弱为发病之本，以胃失和降，胃气上逆，日久则致瘀血阻络为基本病机[11]，以气滞、湿阻、血瘀为主要病理因素，本虚标实，故多用补气药以健运脾气，理气药以调畅气机，化湿活血药以祛邪。脾胃乃后天之本，《脾胃论》认为“饮食失节、寒温不适、喜怒忧恐”皆可损耗元气，资助心火，最终导致脾胃受损。脾胃受损，中焦不利，六腑之气不得宣通，气滞于内，胃气不下反携胃中酸腐之气冲逆而上，发为“吐酸”。土脏虚损，无以制水，兼之气滞、气逆日久，气机不得通畅，水液聚而成湿，故致湿阻为患。湿邪既是病理产物，亦是推动疾病发展的病理因素，湿阻中焦，气滞愈重，气滞亦反作用于湿，二者搏结于络脉，致血行受阻，瘀血阻络，而致疾病后期缠绵难愈。故临证当标本兼治，以健脾理气、化湿活血为基本治则论治GERD。

从关联规则的结果来看，刘主任临证常用药对有浙贝母-海螵蛸，姜半夏-茯苓，姜半夏-厚朴等。浙贝母-海螵蛸为乌贝散的主要组成药物，为制酸止痛的常用方剂，能有效改善GERD 的反酸烧心症状，对于反流性食管炎的患者也有极佳的黏膜修复作用[12]。姜半夏-茯苓为小半夏加茯苓汤的主要组成药物，功善和胃止呕，《备急千金要方》言其可“治诸呕哕，心下坚痞”，呕吐为GERD 患者常见的不典型症状，尤以小儿多发[13]，对于伴有呕吐的GERD 患者可加用姜半夏、茯苓。姜半夏-厚朴为半夏厚朴汤的主药，化湿与理气并行，提升理气化湿的功效。

从复杂网络分析的结果来看，发现了刘主任临证治疗GERD 的5 个基础方，这5 首处方既有经方、名家验方，亦有在前人基础上的创新，其中最能体现刘主任治疗经验的为处方①和处方②。处方①中包含半夏厚朴汤和经验方二术郁灵丹加减，半夏厚朴汤最初记载于《金匮要略》，是仲景治疗“妇人咽中如有炙脔”的名方，善治“咽中贴贴如有炙肉，吐之不出，吞之不下”[14]，临床有效率可达93.3%[15]，现代医学研究证实该方可通过调节患者血清中IL-2、TNF-α 水平来缓解炎症反应[16]，进而促进糜烂黏膜愈合，缓解临床症状[17]。二术郁灵丹为中国中医科学院广安门医院肿瘤科教授余桂清治疗食道癌的验方，由莪术、白术、郁金、丹参和威灵仙等药物组成[18]，具有健脾益气、祛瘀散结之功效。方中莪术破血行气，郁金活血疏肝，丹参凉血活血，此三药在活血之余，莪术行气以助血行，郁金、丹参皆归心、肝经，可疏肝以解郁滞，清心除烦以安神；另有健脾益气之白术，消骨鲠之威灵仙，在方中大量祛邪药中加以扶正之品，以防药物疏泄太过，损伤正气。二方合用，共奏健脾理气、化湿活血之功。处方②所含半夏泻心汤为仲景治疗痞证的经典方，辛开苦降，运用到GERD 的治疗中，可恢复脾胃气机运行枢纽的功能。处方③～⑤为刘主任临床常用加减用药，主要为健脾、理气、化湿、活血药的组合，针对不同证型的患者临证灵活加减。

综上，通过对刘主任临床治疗GERD 的处方进行统计分析，更直观地展示了刘主任的组方规律和治疗思路。刘主任提出GERD 的发病以脾胃虚弱为病理基础，以胃失和降，胃气上逆，日久则致瘀血阻络为基本病机的病因理论，认为气滞、湿阻、血瘀是GERD发病过程中的重要病理因素，以健脾理气、活血化湿为基本治则，临证善用半夏厚朴汤二术郁灵丹加减或半夏泻心汤加减论治GERD，在GERD 的遣方用药上提供了新的思路。