重复经颅磁刺激联合普拉克索治疗老年帕金森的疗效评价

李 嫦 吴 娟 周 苗 庞国防

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种临床常见的神经系统变性疾病，临床症状主要表现为震颤或活动笨拙，以行动迟缓、姿势步态障碍为典型的运动症状[1]，随着疾病进展可出现认知功能障碍等非运动症状，会进一步对运动功能产生严重影响，明显降低患者的生活质量[2，3]。普拉克索(pramipexole)片是多巴胺受体的激动剂，可与多巴胺受体D2高度特异性结合，并具有完全的内在活性，对D3受体有优先亲和力，能够保护多巴胺与非多巴胺的细胞不受MPP+诱导，避免了细胞凋亡，同样可抑制体内酮基产生，进而能够减轻对黑质细胞的损伤[4]。近年来物理治疗逐渐成为临床治疗领域关注的热点，重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种无创、无痛的治疗方法，以磁信号透过颅骨刺激大脑神经，诱导神经细胞去极化，神经元兴奋性，进而调节大脑皮质相关功能[5]。本文研究rTMS联合普拉克索治疗老年PD患者的临床疗效。

1.资料与方法

1.1 一般资料 选取我院确诊的60例PD患者作为研究对象，病例就诊时间为2017年4月至2019年4月，按随机数字表法分为观察组和对照组，各30例。观察组年龄(62.36+9.26)岁；男性19例，女性11例；病程(6.54±2.13)年，教育年限(7.82±3.11)年，Hoehn-Yahr(H-Y)临床分级Ⅰ～Ⅱ级16例，Ⅲ～Ⅳ级14例；对照组年龄(60.87+8.93)岁；男性17例，女性13例；病程(5.75±1.94)年，教育年限(6.79±2.86)年，H-Y分级Ⅰ～Ⅱ级15例，Ⅲ～Ⅳ级15例。两组性别、年龄、病程、教育年限、H-Y分级等一般资料分布接近(P>0.05)，具有可比性。

1.1.1 纳入标准：①符合《中国帕金森病治疗指南(第3版)》的诊断标准[6]，诊断为原发性帕金森病，根据Hoehn-Yahr(H-Y)的分级标准为1～4级；②年龄介于55～80岁之间；③患者及家属积极配合随访治疗；④本研究经广西江滨医院伦理委员会审核并批准，调查对象签署知情同意书。

1.1.2 排除标准：①继发性帕金森综合征；②伴有严重的心、肝、肾功能不全；③对治疗药物过敏者；④体内已有起搏器等植入物；⑤伴有其他严重的疾病或者身体条件不允许完成治疗患者。

1.2 方法 两组患者均接受药物治疗，口服普拉克索片(商品名：森福罗，上海勃林格殷格翰药业有限公司，药品标准号JX20110060，批号：20170221，规格0.25mg)起始治疗剂量为每次0.125mg，每天3次，第二周调整为0.25mg，每天3次，以后每周加量1次，每次日剂量增加0.75mg，调整剂量至最佳维持治疗，最大日剂量为4.5mg；多巴丝肼片(商品名：美多芭，上海罗氏制药有限公司，国药准字H10930198，产品批号：SH3364，规格：250mg)初始剂量125mg/次，每日3次，根据患者疗效调整用量，维持最低有效剂量治疗。观察组在上述治疗方案基础上给予rTMS进行治疗，患者将下颌于机器固定，以刺激线圈正对额叶皮质区，根据患者症状选取低频1Hz或高频5Hz刺激频率，刺激强度选用运动阈值(motor threshold,MT)水平的80%[3]，每天治疗1次，需刺激序列40个，每两个序列间隔15s，每周治疗5天，4周为一个疗程。两组患者均治疗3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效的评价标准：采用帕金森综合评分量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)[7]对治疗后临床疗效进行评估，量表内容包括运动能力(0～56分)、日常生活的活动(0～52分)以及行为与情绪(0～16分)三个方面，某项分数越少说明患者此项能力越好。基本治愈是UPDRS下降率≥50%，显效是UPDRS下降率<50%且≥20%，有效是UPDRS下降率<20%且≥1%，无效是UPDRS下降率<1%。UPDRS的下降率=(干预前UPDRS评分-干预后UPDRS评分)/干预前UPDRS评分×100%。总有效率=(基本治愈例数+显效例数)/总例数×100%。

1.3.2 运动症状的评定：①应用简易的上肢机能检查(simple test for evaluating hand function，STEF)[7]评价患者上肢协调能力。②应用Berg平衡量表(Berg Balance Scale，BBS)评价患者的下肢平衡能力。③应用改良Ashworth量表(Modified Ashworth Scale，MAS)评估患者肌张力水平的变化，MAS可将肌张力状态分为0级、1级、1+级、2级、3级和4级。④10m折返运动试验：让患者以最快的速度站起，并向前行走10m，然后转身返回重新坐下，记录所用时间，共测试两次取平均值。STEF和BBS得分越高表示患者的肢体运动协调能力越好。

1.3.3 认知功能的评定：应用简易智能量表(mini mental state examination，MMSE)[8]评估患者认知障碍情况，最高得分为30分，MMSE评分在27～30分为正常，分数≤26分评定为认知功能障碍；根据患者文化程度的不同，文盲分数为17～19分，小学文化分数为20～22分，初中和以上文化分数为 24～26分均评定为轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment，MCI)。得分越低说明患者的认知功能越差。

2.结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组总有效率为80%，显著高于对照组的53.33%(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组患者运动症状的改善情况比较 治疗后两组患者的STEF评分、BBS评分、MAS评分均升高，且观察组比对照组升高更加明显(P<0.05)；两组患者的10m折返试验时间均减少，观察组患者试验时间比对照组减少明显(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者运动症状比较

2.3 两组患者认知功能的改善情况比较 治疗后观察组患者MMSE评分较治疗前显著升高(P<0.05)，而对照组MMSE升高不明显；治疗后观察组MMSE评分较对照组升高明显(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者认知功能比较

3.结论

有研究证明，PD的病因是患者大脑神经元变性坏死，多巴胺分泌减少，进而出现一系列症状[9]。目前药物治疗多是改善患者症状，延缓病情发展，提高生命质量，不能根本遏制病情。rTMS作为一种新型神经调控的方法，已经在各种的神经康复治疗中取得效果，对PD患者同样有明显的治疗效果[10]。UPDRS评分是临床中用于评估PD患者病情严重程度和临床疗效的经典指标[11]。本研究中采用UPDRS量表评价rTMS治疗PD患者，结果显示疗效显著。

有研究证实rTMS能够明显缓解PD患者出现的运动症状，如研究者Frosini等[12]通过MRI检查对PD患者的大脑尾核区进行刺激，结果发现PD患者运动症状明显改善；也有研究表明[13]，rTMS治疗患者大脑的辅助运动区活动水平有明显提高。本研究中STEF检查、Berg平衡量表、Ashworth量表以及10m折返运动试验，观察组患者在rTMS治疗后比对照组患者均有明显的改善。rTMS发出的磁场通过感应电流直接作用于大脑皮质的神经元或者神经纤维，因此出现一系列反应来改善PD患者的运动症状，其机制为：rTMS通过改变PD患者大脑内单胺类神经递质的水平，影响大脑皮质产生的兴奋或抑制冲动，也可引起大脑基底节处多巴胺释放的增加，使皮质下区域的信号发生改变，这一过程可能与大脑皮质-纹状体纤维与联络纤维被活化刺激相关；另外，可能激活了内源性神经干细胞的分化，补偿丧失功能的多巴胺能神经元[14]。

国内外多有报道PD患者的认知功能障碍采用rTMS治疗取得了良好效果。曾有Meta分析[15]总结显示，rTMS对于改善认知功能有明确的证据，可以提高患者的学习能力、记忆力以及执行能力。有研究表明[16]，rTMS可作用于患者大脑皮层而改善认知功能障碍，尤其是对于认知功能障碍病情较轻的患者，在很大程度上可以延缓老年人痴呆的发生。MMSE是临床工作中应用最广泛、最具有权威性的认知功能评价量表之一，检查内容涵盖30余项，包括计算力、注意力、短时记忆和时间与地点定向力等，针对认知功能障碍的患者有较高的敏感性和特异性[17]。本研究中，两组患者均采用MMSE来评估患者的认知功能，治疗后观察组患者的分数明显高于对照组，进一步证实rTMS对于PD患者认知功能障碍有较好疗效。对于rTMS治疗认知功能障碍的机制，Banzo等[18]研究发现认知功能障碍的患者脑组织内葡萄糖的代谢率明显下降，而rTMS可增加ATP等供能物质，还包括部分物质合成所需要的原料，帮助脑组织对糖类的摄取和利用，改善了能量代谢障碍，有助于神经元的自我修复，使得PD患者认知障碍明显改善。Kozel等[19]证实rTMS可帮助患者大脑额叶白质的生长修复，提高记忆力，增强认知功能。

本研究中rTMS治疗老年PD患者取得良好的效果，治疗有效率、改善运动症状和认知障碍观察组均比对照组效果显著，但本实验观察时间较短，对患者的远期疗效需进一步研究，以为PD患者制定更加完善的治疗计划。