重组人脑利钠肽联合左西孟旦治疗急性心肌梗死合并心力衰竭的系统评价与Meta分析

李天力，常佩芬，蒲凤兰，靳嘉麟，赖思佳，王显

急性心肌梗死（AMI）是冠状动脉（冠脉）血管病变导致血流短暂或持久性中断，心肌缺血从而发生坏死，最终导致心脏收缩、舒张功能障碍及心室重构，影响患者生活质量甚至死亡[1]。随着我国社会城镇化、老年化的进展，高血压、糖尿病、高血脂、肥胖患者的增加，AMI发病率显著上升，尽管经皮冠状动脉介入术（PCI）及溶栓治疗日益普及，但是AMI死亡率仍呈上升态势[2]。AMI后发生的急性或慢性心力衰竭（HF）增加了AMI患者的死亡率，严重影响其生活质量和预后，因此及时有效的抗心力衰竭治疗是提高AMI患者生存率的关键[3,4]。重组人脑利钠肽（rh-BNP）与左西孟旦是临床上治疗心力衰竭的常用药物，目前已有较多临床对照试验发表[5-12]，显示出较为满意的疗效及可靠的安全性，但至今尚无针对rh-BNP联合左西孟旦治疗AMI合并心力衰竭的系统评价发表。本研究对已发表的临床试验进行Meta分析，综合评估rh-BNP联合左西孟旦治疗AMI合并心力衰竭的临床疗效和安全性，以期为临床药物选择提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型随机对照试验（RCT），无论是否使用盲法。

1.1.2 研究对象经确诊为急性心肌梗死(AMI)且合并心力衰竭患者。AMI符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南2015》[13]中急性心肌梗死的诊断标准。心力衰竭符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[14]中有关慢性心力衰竭的诊断标准与killip心功能分级Ⅱ～Ⅳ级标准。

1.1.3 干预措施对照组：基础治疗联合其他药物，基础治疗包括抗凝、抗血小板聚集、降脂稳斑、扩血管、利尿、维持酸碱及电解质平衡、保护胃黏膜、抗炎、营养支持等。其他药物包括硝普钠、多巴酚丁胺、西地兰、地高辛等。试验组：基础治疗联用rh-BNP及左西孟旦，基础治疗同对照组。

1.1.4 结局指标主要结局指标：N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）和左室射血分数（LVEF）；次要结局指标：左心室舒张末期内径（LVEDD）、呼吸困难评分及不良反应。

1.1.5 疗效评价标准按照患者呼吸困难症状评分：床上活动无呼吸困难=1分，床上活动略有呼吸困难但可平卧=2分，夜间阵发性呼吸困难=3分，半卧位=4分，端坐位=5分。治疗前及治疗1周后进行评分，对比观察临床疗效。

1.1.6 排除标准①研究方案设计不严谨或数据不完整，无法进行分析的研究；②对照措施中使用rh-BNP或左西孟旦者；③未明确诊断标准及纳入排除标准者；④未明确疗效评价标准者；⑤重复发表的文献；⑥非临床对照试验。

1.2 文献检索计算机检索The Cochrane Library、PubMed、Embase、VIP、CNKI、SinoMed和WanFang Data数据库，搜集重组人脑利钠肽联合左西孟旦治疗急性心肌梗死合并心力衰竭的相关RCT，检索时限均从建库至2020年11月。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括：重组人脑利钠肽、左西孟旦、急性心肌梗死、心力衰竭、泵衰竭、随机等。英文检索词包括：Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide，Levosimendan，Acute myocardial infarction，heartfailure，controlled trial，clinical trial，randomized。

1.3 文献筛选、资料提取与纳入研究的偏倚风险评价由2位研究者独立筛选文献、提取资料和评估纳入研究的偏倚风险，并互相核对，如不一致，则请教专家决定。文献筛选时首先阅读文题进行初筛，进一步阅读摘要和全文，严格遵照纳入标准与排除标准，以确定最终是否纳入。提取最终纳入文献的具体内容为：①文献的基本情况：篇名、作者、年份、发表期刊；②研究对象的特征：年龄、性别、病程、疾病诊断标准；③干预方法: 包括干预措施、基础治疗、对照措施、疗程；④偏倚风险的评价：包括随机分组、分配隐藏、盲法、数据资料的完整性及规范报告等；⑤结局指标：包括主要结局指标、次要结局指标和不良反应。纳入研究的偏倚风险按照Cochrane手册中关于RCT的偏倚风险评估工具进行评价。

1.4 统计分析采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（Risk Ratio，RR）表示，连续性标量若基于相同度量衡单位用加权均数差（WMD）表示，若度量衡单位不同或均数相差较大则用标准化均数差（SMD）表示。两者均以95%可信区间（CI）表示。采用χ2检验对纳入研究的统计学异质性进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。当I2≤50%或P＞0.1，认为各研究间同质性较好，则采用固定效应模型进行Meta分析；当I2＞50%或P≤0.1，认为各研究间异质性较大，则进一步分析异质性来源，采用随机效应模型。显著的异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果初检共获得相关文献共90篇，经逐层筛选后，最终纳入8个RCT，共712例患者，且均为中文文献。文献筛选结果及流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征纳入8篇文献，共712例患者，纳入的所有研究基线情况相似均具有可比性，治疗组干预措施为基础治疗联用rh-BNP及左西孟旦，而对照组为基础治疗联用其他药物，纳入研究的基本特征表见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果采用Cochrane风险评价表评价纳入研究的偏倚风险。其中2项明确了具体的随机分组方法，由于其随机序列生成不适当而导致的选择性偏倚评价为低风险；其余文献均只提及随机，其选择性偏倚评价为不清楚。所有文献均未提及分配隐藏，由于其未隐藏分组导致的选择性偏倚评价为不清楚。所有研究均未提及盲法，推测其对研究者及患者实施盲法的可能性低，故其实施偏倚评价为高风险，测量偏倚评价为不清楚。张鹏等[12]对脱落病例的原因及处理方式均进行了详细描述，其他研究均无病例脱落，故失访偏倚评价均为低风险。所有研究均未进行注册及计划书的发表，故无法明确是否存在选择性结局报告，故报告偏倚评价为不清楚。郑振达等[10]研究设计较为完善，有省部级课题项目支撑，且在《美国心血管学院杂志》增刊中发表，故判断存在其他偏倚的可能性较低。而其他研究无法判断是否存在其他可能的偏倚，其他偏倚评价为不清楚。偏倚风险评估表见表2。偏倚风险条形图见图2。

图2 纳入文献的偏倚风险条形图

表2 纳入文献的偏倚风险评估

2.4 Meta分析

2.4.1 左室射血分数（LVEF）共有8个研究[5-12]报告了两组LVEF的变化情况。异质性检验结果显示P＜0.00001，I2=95%，表明纳入研究异质性显著，故采用随机效应模型Meta分析，结果显示：与对照组相比，试验组能更好地提高患者LVEF，差异有统计学意义（WMD=9.37，95%CI：7.04～11.70，P＜0.00001），图3。

图3 两组LVEF的Meta分析

2.4.2 N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）共有6个研究[5-10]报告了两组NT-proBNP的变化情况。异质性检验结果显示P＜0.00001，I2=87%，表明纳入研究异质性显著，故采用随机效应模型Meta分析，结果显示：与对照组相比，试验组能更好地降低患者NT-proBNP水平，差异具有统计学意义（SMD=-2.39，95%CI：-3.02～-1.77），P＜0.00001），图4。

图4 两组NT-proBNP的Meta分析

2.4.3 左心室舒张末期内径（LVEDD）共有4个研究[6,10-12]报告了两组LVEDD的变化情况。异质性检验结果显示P＜0.0001，I2=86%，表明纳入研究异质性显著，采用随机效应模型Meta分析，结果显示：与对照组相比，试验组能更好地减小患者LVEDD，差异具有统计学意义（WMD=-5.82，95%CI：-8.98～-2.65，P=0.0003），图5。

图5 两组LVEDD的Meta分析

2.4.4 呼吸困难评分5项研究[5-9]报告了两组呼吸困难评分的变化情况，异质性检验结果显示P＜0.00001，I2=96%，表明纳入研究异质性显著，采用随机效应模型Meta分析，结果显示：与对照组相比，试验组能更好地降低呼吸困难评分，差异有统计学意义（WMD=-1.52，95%CI：-1.96～-1.07，P＜0.00001），图6。

图6 两组呼吸困难评分的Meta分析

2.4.5 不良反应3项研究[10-12]报告了试验中不良事件的发生情况，郑振达等[10]报告了两组患者治疗前后肝功能、肾功能、凝血指标均未出现明显变化，且未出现胃肠道反应。沈长松[11]通过分析两组患者治疗前后的肾小球滤过率的变化情况，发现两组患者治疗后均未出现不可逆性的肾功能损伤。张鹏等[12]报告了11例与药物试验相关的不良事件（心率加快、血压降低、血钾降低等），其中试验组发生7例，对照组发生4例，两组不良事件发生率无统计学差异（P＞0.05）。两组试验前后肝肾功能均未出现明显改变，该试验中6例患者死亡，分析死亡原因与药物相关性小，主要与患者本身病情相关。以上三个研究均表明rh-BNP与左西孟旦联用的安全性较好。

2.5 敏感性分析本研究的结局指标异质性均较大，故对以上Meta结果均进行了敏感性分析，通过逐一剔除文献，发现Meta分析结果均未发生逆转，提示以上结果均较稳健。分析异质性来源，可能与不同研究的患者平均年龄差异、病情轻重、纳入排除标准不同、基础治疗差异及对照组的联合用药不同有关。

3 讨论

3.1 Meta分析结果及临床启示AMI最常见的并发症是恶性心律失常和心力衰竭，AMI引起的心力衰竭称为泵衰竭。泵衰竭的大部分原因是AMI后心室重塑，心室进行性扩大、功能下降[15]。rh-BNP主要由心室肌合成和分泌，具有平衡扩张全身动静脉和肺动脉，利尿钠作用，并能拮抗交感神经、拮抗和逆转心室重构，已成为一种理想的改善心功能的新型药物[16]。左西孟旦是一种新型钙离子增敏剂，有其独特的药理作用，在增强心肌收缩力的同时可改善心肌舒张功能，且不引起心肌耗氧量增加及交感神经激活，可减少心肌重构，并且能扩张外周血管和冠状动脉血管，从而降低缺血再灌注损伤导致的心肌细胞凋亡[17]。此外，一些研究表明，rh-BNP与左西孟旦均可改善AMI及心力衰竭患者的预后[18-20]。rh-BNP最常见的的不良反应为低血压，其它不良反应多表现为头痛、恶心、室速、血肌酐升高等。左西孟旦不良反应较少，偶见头痛、眩晕、心悸等。本研究表明rh-BNP与左西孟旦联合用药不良反应较少且轻微，提示联合用药安全性较高。

在AMI合并心力衰竭的诊断中，LVEF、NTproBNP为临床上评估心力衰竭患者心功能的常用指标，且NT-proBNP可在一定程度上反映心力衰竭的预后[21]。LVEDD可客观反映患者心室重构的情况，对于AMI预后有重要价值[22]，而呼吸困难评分是从症状上反映患者左心衰严重程度的重要指标。本系统评价结果显示，基础治疗联合使用rh-BNP和左西孟旦后，上述指标都出现了一定程度的改善，且与联合其他抗心力衰竭药物相比，差异有统计学意义。

3.2 研究的局限性及科研启示从研究的方法学质量方面看，纳入的8项研究均未报告样本量估算，研究中最大样本量128例，最小样本量68例，有5项研究样本量小于100例，均为单中心、小样本研究。8项研究中仅2项研究提及了具体随机方法，其余所有研究均未提及随机方法，并且所有研究均未提及分配隐藏的实施，这容易引起选择性偏倚。纳入研究均未提及盲法，因此可能产生实施偏倚和结局评价过程中的测量偏倚。纳入研究均未对患者进行随访，无法明确此疗法的预后。Meta分析的结果异质性均较大，通过对以上结果进行敏感性分析，逐一剔除纳入研究后发现结局稳定性均较好，分析异质性来源可能与不同研究所纳入的患者平均年龄差异、病情轻重、纳入排除标准不同、基础治疗差异及对照组的联合用药不同有关，同时，样本量较小带来的偶然性因素也可能是异质性的重要来源。

基于目前临床对照试验质量较低，建议今后在设计临床研究时应充分重视随机方法、分配隐藏及盲法的应用，开展大样本、多中心、高质量的随机对照试验，并重视随访及不良事件的监测，以获得更高级别的循证医学证据，为规范rh-BNP联用左西孟旦的临床应用及提升临床疗效提供指导。