竞争风险模型在肠造口旁疝发病风险及影响因素分析中的应用

丁 敏，吴 燕*，高 键，齐碧蓉，孙 懿，浦静芝

1. 复旦大学附属中山医院护理部，上海 200032 2. 复旦大学附属中山医院营养科，上海 200032 3. 复旦大学附属中山医院普通外科，上海 200032

造口旁疝（parastomal hernia，PSH）是肠造口部位的切口疝，是永久性肠造口最常见的并发症之一［1-2］。尽管大部分情况下PSH的初期症状并不明显，但它可能会导致危及生命的并发症，例如肠梗阻、肠坏死或穿孔［3］。对于无症状患者可以进行保守治疗，但仍有30%～70%的患者需要手术干预［4］。因此，预防PSH对于提高肠造口患者生活质量和防止进一步严重的并发症至关重要。PSH以术后的1～2年内发生率最高，因此目前关于PSH发生风险的评估通常采用Cox比例风险回归模型和Kaplan-Meier估计［5-6］。经典Cox回归分析和Kaplan-Meier估计虽考虑了疾病结局和生存时间这两个因素，但无法有效处理针对多个状态的资料［7］。然而在医学研究中观察到的终点很少是单一的，通常是有多个终点。竞争事件的发生“阻断”了感兴趣事件的发生，二者之间形成了“竞争关系”。而Kaplan-Meier估计和Cox回归则将其他竞争事件视为删失，可能会导致估计偏高甚至与事实相悖的结论，也称为竞争风险偏倚［8-9］。因此，有必要使用竞争风险模型来处理多个最终事件［10］。 基于此，本研究进行了回顾性队列研究，通过竞争风险模型的方式来调查PSH的累计发病风险和PSH发生的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015年1月1日至2019年12月31日于复旦大学附属中山医院实施肠造口术患者的病历资料，其间共纳入735例肠造口患者。本研究已获复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（伦理编号：B2020-417R）。纳入标准：手术时年龄≥18岁；接受肠造口手术。排除标准：患者及主要照顾者均认知、理解功能异常。

1.2 资料来源 通过病史和“病人全息视图”系统获得患者信息。一般资料（如年龄、性别）通过病史首页（入院记录）获得；身高、术前体质量、术后体质量通过体温单获得，一般患者入院当日及时记录（术前），术后3 d常规记录，再根据公式计算术前BMI、术后BMI；手术相关资料（比如造口手术原因、造口部位、手术日期）通过手术记录获得，同时根据科室医生的手术方式（询问法）侧面验证。

1.3 结局指标评定 PSH被诊断为在患者直立、仰卧并进行Valsalva动作的情况下，造口附近可检测到隆起。当临床怀疑疝时，使用Valsalva动作在仰卧位进行CT扫描可予以确认。在本研究中主要通过如下方式获得确切的诊断结果：添加微信发送照片（请专业人士进行诊断，一般较明显的PSH可当场确认）；隐匿型/不确定型通过患者术后常规体检CT确诊/请患者前往医院就诊；部分患者直接实施PSH修补术从而确诊。

1.4 生存分析事件的定义 本研究的主要终点是发生有症状或无症状的PSH，次要终点包括死亡、回纳（将外置于腹腔外的肠管回纳入腹腔）和失访。在Fine-Gray模型中，感兴趣的结局事件为患者发生PSH（PSH组）。竞争事件被定义为阻止感兴趣事件发生的事件，即患者发生PSH之前死亡（死亡组）及回纳（回纳组）。在发生结局事件和竞争事件之前失访的患者，以及既没有发生结局事件也没有发生竞争事件的患者，被定义为删失事件（正常组）。生存时间被定义为从肠造口术后到发生PSH的时间。随访截止日期为2021年4月30日。

1.5 质量控制措施 资料收集过程中及时核对调查表填写的完整性，如有缺失及时补充，24 h内双人核对录入数据库。随访过程中通过多重重叠法保证数据的真实性和可靠性：第1条途径为“电话访问”获得初步结果；第2条途径为“微信”，住院期间或电话访问后添加微信让患者发送图片来初步判断；第3条途径为患者出院后常规的体检报告（侧面验证）；第4条途径为复旦大学附属中山医院的“病人全息视图”系统，捕捉患者每次来我院的就诊记录（包括回纳时间以及结局事件的发生时间等）；第5条途径为家属联系，从家属提供信息来大致判断患者死亡/失访的时间。

1.6 统计学处理 连续数据表示为±s，分类数据表示为频率和百分比。使用单变量和多变量Cox比例风险模型和向前逐步消除法研究与PSH发生相关的影响因素。使用Kaplan-Meier估计分析计算PSH的年发病率。Fine-Gray模型旨在拟合兴趣事件的累计发生率，适用于个人风险预测研究，倾向于估计疾病风险和预后，适用于建立临床预测模型和风险评分。在对竞争风险的分析中，将死亡及回纳作为竞争事件。使用累计发生函数（cumulative incidence function，CIF）进行单变量分析以显示每个事件的概率，使用Gray检验来估计组间CIF的差异。使用SPSS（24.0版本）和R统计软件（4.0.4版本）进行统计学分析。“cmprsk”软件包用于构建模型。检验水准（α）为0.05。

2 结果

2.1 研究对象的临床特征 654例结直肠癌患者和81例非结直肠癌患者于复旦大学附属中山医院接受肠造口术（表1）。其中，262例进行了腹腔镜手术，418例进行了机器人手术，55例进行了开腹手术。研究队列中，男性466例（63.40%），女性269例（36.6%），平均年龄（61.6±11.9）岁。其中，高血压患者227例、糖尿病患者104例、呼吸系统疾病患者22例、前列腺肥大患者18例、肝脏疾病患者29例、有激素用药史11例。从计算机数据库和医疗记录中获得患者的临床数据、造口时的年龄、性别、合并症、激素用药史、BMI和造口术时的临床信息。

表1 研究对象的总体临床特征N＝735

2.2 结局资料及基线比较 在中位随访17.1（9.0, 36.5）个 月 期 间，136例（18.5%）发 生PSH。Kaplan-Meier分析（图1）显示，PSH出现的中位时间为10个月（95%CI 9.3～11.0）。在随访截止日期（2021年4月30日）之前未发生/未知PSH而中途退出者296例（死亡106例、失访101例、回 纳89例），发 生PSH者136例（PSH组），未发生PSH者303例（正常组）。年龄、术前BMI、高血压、造口原因、手术时机、造口途径、手术方式、造口部位、造口方式、造口性质、腹直肌和术前定位在5组间有明显差异（P＜0.05，表2）。其中，年龄、术前BMI无论是作为连续型变量/分类变量分析差异均存在统计学意义；高血压、结直肠癌、急诊、经腹膜外造口和乙状结肠造口在PSH的患者中更为常见。具体变量赋值见表3。

表2 研究对象基线特征比较

表3 各项影响因素赋值表

图1 Kaplan-Meier法分析发生PSH的中位时间

2.3 Cox回归模型分析PSH的影响因素 在Cox单因素分析中，年龄≥60岁、术前BMI≥25 kg/m2、 高血压、前列腺肥大、经腹膜外造口和经腹直肌造口是与PSH发生相关的变量。在Cox多因素分析中，年龄≥60岁、术前BMI≥25 kg/m2和经腹膜外造口是PSH发生的独立影响因素（表4）。

表4 Cox回归分析肠造口患者发生PSH的危险因素

续表4

2.4 Fine-Gray模型分析PSH的影响因素 在Fine-Gray模型中，兴趣事件为PSH（n＝136），而在随访截止日期之前发生死亡（n＝106）和回纳（n＝89）的患者被定义为竞争事件（n＝195），失访以及存活且未发生PSH的患者被作为删失处理（n＝404）。单因素竞争风险分析采用Gray检验，结果显示，年龄、术前BMI、高血压、前列腺肥大、造口原因、造口途径、手术方式、造口部位及造口方式与PSH相关（P＜0.05，表5）。多因素Fine-Gray模型的结果（表6）显示，年龄≥60岁、术前BMI≥25 kg/m2、经腹膜外造口和乙状结肠造口是肠造口患者发生PSH的独立影响因素。

表5 单因素竞争风险分析采用Gray检验

表6 多因素Fine-Gray模型分析肠造口患者PSH发生的独立影响因素

2.5 Kaplan-Meier估计和Fine-Gray模型评估PSH累计发生概率的比较 使用Kaplan-Meier生存函数与Fine-Gray模型来估计年龄、术前BMI、造口途径和造口部位与PSH的年发病率的关系（表7）。同时使用Cox多因素回归分析与Fine-Gray模型预测PSH的累计发生概率（表8），结果显示，与Fine-Gray模型相比，Cox回归模型高估了肠造口术后PSH的累计发生概率。使用Fine-Gray模型分析不同影响因素对PSH累计概率分布的影响见图2。以“年龄”为例（图2A），黑线和红线分别表示年龄≥62岁和＜62岁PSH随时间的累计发生概率，绿线和蓝线分别表示年龄≥62岁和＜62岁竞争事件随时间的累计发生概率。

表7 Kaplan-Meier法与Fine-Gray检验评估PSH发生率%

表8 基于多因素Cox回归与多因素竞争风险模型预测PSH的累计发生率%

图2 不同影响因素对PSH累计发生率分布的影响A：年龄；B：BMI；C：高血压；D：前列腺肥大；E：造口原因；F：造口途径；G：手术方式； H：造口部位；I：造口方式。

3 讨论

医学研究中，Logistic回归只考虑结局事件是否发生，而未考虑出现该结局的时间长短，无论结局事件发生在随访早期或晚期，处理方式是一致的。但是有些疾病如恶性肿瘤，研究者不仅考虑结局是否发生，更需考虑观察对象出现该结局的时间长短。临床数据常表现为随访纵向生存资料（时间-事件数据）。Kaplan-Meier生存函数和Cox模型一直是用于医学研究中时间-事件数据类型分析的主要模型，其中也包括肠造口患者PSH发生率的研究［5-6］。然而Cox模型排除了发生PSH之前死亡和回纳的患者。医学研究通常存在竞争风险，竞争风险被定义为阻止观察感兴趣事件或改变研究中感兴趣结果发生概率的事件［11］。自从Fine-Gray引入竞争风险模型以来，它已被广泛应用于临床研究［12-13］。本研究中的兴趣事件是肠造口患者发生PSH，而在PSH前发生死亡或回纳则视为其竞争风险。与Kaplan-Meier估计和Cox模型相比，Fine-Gray模型能够更准确地评估肠造口患者PSH的累计发生率。

3.1 肠PSH的发生风险 造口术后的随访时间是评估PSH发生率的重要影响因素。Sohn等［6］回顾性分析了165例因结直肠恶性肿瘤行永久性结肠造口的患者，中位随访36个月，有50例（30.3%）在中位时间14个月发生PSH，且女性或60岁以上人群的5年累计发病率高达57.1%～59.5%。然而，临床报告中关于造口术后的随访时间差异很大，只有少数研究对患者进行了至少1年或更长时间的随访［14］。本次研究对735例肠造口患者随访的中位时间为17.1个月，有136例（18.5%）在中位时间10个月发生PSH。同时，基于Kaplan-Meier生存函数和Fine-Gray模型的分析也显示，肠造口后PSH的累计发生概率随着随访时间的增加而增加。

此外，本研究将Kaplan-Meier法与Fine-Gray模型得出的累计风险率进行了比较。在当竞争事件被视为截尾数据时，使用Kaplan-Meier方法计算的累积风险会比使用竞争风险模型计算的累积风险产生更大的影响，从而高估实际情况［15-16］。在一项基于老年房颤患者的队列研究［17］发现，使用Kaplan-Meier方法估计的卒中发生率为7.5%，而使用Fine-Gray方法估计的发生率为5.4%，这意味着Kaplan-Meier方法相对高估了卒中发生率。Nolan等［18］在评估低创伤再骨折风险时也发现，Cox模型估计的骨质疏松患者的再骨折率要高于Fine-Gray模型的结果。与之前的竞争风险应用研究结果一致，本研究发现，Kaplan-Meier方法计算的PSH累积发生概率高于Fine-Gray方法获得的累积发生概率。这可能是因传统的Kaplan-Meier法将死亡和回纳事件归为删失数据来处理，即死亡和回纳患者不再有可能发生PSH，这最终会导致有偏倚的结论。在生物医学研究中普遍存在生存数据竞争风险，在研究设计时需要考虑竞争风险的样本量［19］，否则将导致过高估计事件发生概率和错误估计HR值。当竞争事件比例（本研究为26.53%）＞10%采用传统方法可造成严重偏倚［20］。因此与Kaplan-Meier估计/Cox回归相比，Fine-Gray模型可以更准确地评估肠造口患者PSH的累积发生风险。

3.2 肠PSH的影响因素 本研究使用多因素Cox回归分析和多因素Fine-Gray模型均显示，年龄≥60岁、术前BMI≥25 kg/m2和经腹膜外造口术是PSH发生的独立影响因素。此外，多因素Fine-Gray模型显示乙状结肠造口也是PSH的独立影响因素。一项对782名随访时间超过10年的患者的回顾性研究［21］表明，年龄是PSH发生的重要因素，尤其是在60岁以上的人群中。这可能是由于随着年龄的增长，腹直肌的厚度逐渐减少所致。肥胖一直被认为是PSH的危险因素。BMI≥25 kg/m2在西方国家被归类为超重，而在亚洲通常被定义为肥胖［22］。 一项基于158名直肠癌患者的研究［23］显示BMI≥25 kg/m2是肠造口术后发生PSH的唯一危险因素。而且，肥胖会导致伤口感染的易感性［24］，而切口感染被认为是PSH的潜在危险因素［25-26］。在本研究中，BMI超过25 kg/m2被定义为肥胖，与先前的研究一致，控制围手术期体重可能在预防肠造口术后PSH的预防方面有积极的临床意义。

此外，一项对1048名患者进行的荟萃分析［27］指出，与经腹膜结肠造口术相比，腹膜外结肠造口术与较低的术后PSH发生率相关。然而，本研究结果却显示，经腹膜外结肠造口可能与较高的PSH发生率有关，我们推测这与先前研究相悖的结果可能是由于腹膜外肠造口术在技术上更加困难和耗时［28］，在当前研究中选择行经腹膜外造口的样本量较少所致，但是却与欧洲疝学会颁布的指南［29］提出的观点不矛盾（指南认为腹膜外造口并不能降低PSH发生率）。此外，欧洲疝学会指出，与其他类型的造口相比，末端结肠造口术与更高的PSH发生率相关［29］。一项前瞻性研究［29］也显示，乙状结肠造口术后PSH的患病率显著高于回肠造口术。一致地，本研究中的Fine-Gray分析结果显示乙状结肠造口的PSH发生率高于其他部位的造口。因此，本研究发现，在PSH影响因素的评估方面，Fine-Gray模型可能优于Cox模型。

3.3 Cox回归和竞争风险模型在本研究中的效果比较 经典生存分析中，研究者往往只关注研究对象随访过程中特定事件的发生。然而，在现实世界中，研究对象不仅经历一种类型事件，不同类型结局事件相互影响，即形成竞争事件。处理含有竞争事件数据的统计模型被称作竞争风险模型［30］。本研究存在多个终点的生存数据，关心终点PSH与不关心终点死亡/回纳非相互独立且存在竞争关系，死亡/回纳的发生导致PSH不会发生。临床上常见的术后死亡患者无法获取兴趣事件，故术后死亡与兴趣事件之间存在竞争风险。而对于肠造口患者而言，回纳是比较特殊的情况。在本研究中，回纳意味着造口的“消失”，同时也间接阻断了PSH的发生，因此将其和死亡一起归纳为“竞争事件”。

竞争风险模型设置兴趣事件为A，其他事件为B。但有时也存在同时考虑AB的复合终点事件，此时若采用Kaplan-Meier法估计粗死亡率，将另一个事件的发生作为右删失处理，单独分析A或B会高估事件发生率，而若采用简单的复合终点作为结局有可能损失单项指标精确性，而且重要复合指标不一定存在临床意义。本文主要兴趣事件为PSH，死亡/回纳会影响PSH产生截尾数据即竞争风险。因此，竞争风险模型更适用于本研究的调查。

本研究存在一定局限性：首先，这是一项回顾性队列研究，不可避免地存在一些不明原因的偏倚；其次，纳入的病例是单中心的肠造口患者，且样本量有限；最后，因本研究是首次尝试使用竞争风险模型对肠造口患者进行PSH风险的评估，因此今后仍需要多中心、大样本量的研究来验证本研究的结论。

综上所述，年龄≥60岁、BMI≥25 kg/m2、经腹膜外造口、乙状结肠造口是肠造口患者PSH发生的高危因素。此外，当死亡和回纳作为竞争事件出现时，Fine-Gray模型相比Kaplan-Meier估计和Cox模型更适用于评估PSH的累计发生率。本研究首次通过建立了竞争风险模型以评估肠造口患者PSH的发生风险，这些结果可能为临床医护人员更客观评估PSH的发生提供参考价值。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。