胰岛素结合格列本脲治疗妊娠期糖尿病对患者妊娠结局及Nesfatin-1、Irisin水平影响

杨春丽 杨敬敬 洪 腾

郑州大学第三附属医院 (郑州，450052)

妊娠期糖尿病(GDM)是女性妊娠期常见的糖代谢紊乱疾病[1-2]。目前临床若无法纠正糖代谢异常则需药物治疗。餐前皮下注射胰岛素可提高患者用药依从性，减小血糖波动性，但长时间持续应用会增强机体胰岛素抵抗程度，降低血糖控制效果[3]。研究表明[4-5]，口服降糖药如格列本脲等具有降糖效果好、致畸作用小等优势，且联合不同类型药物不仅可降低单一药物剂量、减小耐受性，还可相互协同共同纠正糖代谢异常。摄食抑制因子-1(Nesfatin-1)在维持机体能量平衡方面发挥重要作用。Ademoglu等[6]分析显示，Nesfatin-1在正常妊娠期明显降低，而在GDM疾病中异常升高。鸢尾素(Irisin)是调控机体糖脂代谢的肌肉因子，在增加能量消耗、减轻体重、抑制胰岛素抵抗等方面发挥作用[7]。二者均与糖脂代谢和胰岛素抵抗相关。本文探讨胰岛素结合格列本脲治疗GDM对患者Nesfatin-1、Irisin水平及妊娠结局的影响，为临床治疗和作用机制研究提供依据。

1 资料和方法

1.1 基线资料

本课题经本院伦理委员会审批。纳入2018年8月-2019年12月本院产科收治的95例GDM患者。纳入标准：①符合GDM诊断标准[8]；②年龄18～40岁；③初产妇，单胎妊娠，临床病例资料齐全；④常规如控制饮食、合理运动等没有明显效果；⑤患者及其家属对本研究知情并签署同意书。排除标准：①孕前患有糖尿病；②合并恶性肿瘤、自身免疫疾病；③合并有心、肝及肾等脏器官功能严重损伤；④对胰岛素和格列本脲不耐受或过敏；⑤治疗不规律等不合作；⑥近3个月服用异烟肼、苯妥英钠或糖皮质激素等药物；⑦疗程不满3个月出现早产或流产退出本研究。按照患者入院先后编号，随机数表法分成观察组和对照组。

1.2 治疗方法

根据孕妇孕周和相应标准体重指导患者饮食和运动康复。对照组应用胰岛素：门冬胰岛素(丹麦诺和诺德公司)在3餐前5～10min皮下注射，并根据患者血糖变化调整胰岛素用量；观察组在对照组治疗基础上服用格列本脲片(山东力诺科峰制药有限公司)，初始剂量2.5mg/d，最高剂量≤10mg/d，当格列本脲剂量达到最大值时需通过胰岛素控制血糖。两组患者均治疗3个月，确保空腹血糖3.3～5.3 mmol/L，餐后2h血糖4.4～6.7 mmol/L，使患者未见显著饥饿感和低血糖现象。

1.3 观察指标

1.3.1糖代谢指标入院时和治疗结束后采集患者空腹、餐后不同时间段外周静脉血，应用Selectra E全自动生化分析仪(上海玉研科学仪器有限公司)检测血清空腹血糖(FPG)、服糖后1h 血糖(1hPG)和2h PG等参数，应用SK68糖化血红蛋白分测定仪(潍坊华盛医疗器械有限公司)检测空腹糖化血红蛋白(HbA1c)水平。

1.3.2 Nesfatin-1和Irisin于患者入院时和治疗结束后采集患者空腹外周静脉血，离心取上清液，应用宝特ELX800全自动酶标仪酶联免疫吸附法测定血清Nesfatin-1和Irisin浓度，试剂盒购自上海一研生物科技有限公司。

1.3.3妊娠结局随访至分娩或终止妊娠，记录患者出现剖宫产、羊水过多、流产、早产、新生儿低血糖、巨大儿、新生儿呼吸窘迫、胎膜早破等事件。

1.3.4不良反应在治疗期间，记录两组患者出现肝功能异常、皮疹、胃肠道反应、低血糖等不良反应。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 基线资料

两组患者基线资料无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 糖代谢指标

入院时两组血清FPG、1hPG、2hPG和HbA1c等无差异(P>0.05)；治疗后，两组糖代谢指标均降低且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组不同时期糖代谢指标比较

2.3 Nesfatin-1和Irisin水平

入院时两组血清Nesfatin-1和Irisin水平无差异(P>0.05)；治疗后，两组血清Nesfatin-1降低、Irisin水平提高，且观察组变化幅度大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组不同时期血清Nesfatin-1和Irisin比较

2.4 妊娠结局

观察组剖宫产、流产和早产发生率低于对照组(P<0.05)，羊水过多、巨大儿、新生儿呼吸窘迫及胎膜早破等发生率与对照组无差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组妊娠结局比较[例(%)]

2.5 不良反应

治疗期间，两组患者均出现肝功能异常、皮疹、胃肠道反应和低血糖等事件，但发生率组间未见差异(P>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应比较[例(%)]

3 讨论

GDM是妇产科常见的疾病[9]。流行病学显示[10]，发病率为1%～5%，且17%～63%的患者会发展成2型糖尿病，增加远期心血管疾病发生率，及早控制血糖变化有重要意义。实时监测患者血糖基础上持续泵注胰岛素，可减小餐前、餐后血糖变异性数值[11]，但单一用药剂量大易产生耐受性，无法发挥最佳效果。格列本脲是口服降糖药，可拮抗肝糖原分解，亦可增加机体胰岛素含量，进而纠正糖代谢异常[12]。目前格列本脲和胰岛素均已应用于GDM疾病，但二者联合应用较少。本文对联合两种药物治疗应用进行临床观察。

本文治疗后，两组患者糖代谢指标均降低但观察组更低，观察组剖宫产、流产和早产发生率低于对照组，提示格列本脲联合胰岛素可有效纠正GDM患者的糖代谢紊乱，改善妊娠结局。分析认为，高血糖水平可抑制胎儿肺功能，诱发呼吸窘迫，增加胎儿畸形发生率，McIntyre等[13]证实，持续高血糖在孕期和分娩过程中对胎儿的生长发育均会造成严重威胁，甚至是产妇2型糖尿病早期发展阶段。门冬胰岛素可特异性结合肌肉和脂肪细胞上胰岛素受体，增强机体内葡萄糖摄取能力，抑制肝糖原释放；而皮下注射胰岛素可有效刺激血糖降低，降低不良妊娠结局发生率。但随着孕周增加，胎盘可合成生乳素、胰岛素酶等物质，提高患者胰岛素抵抗能力，降低控糖效果。而格列本脲片口服吸收快，作用时间长达16～24h，可直接作用于胰岛B细胞，刺激内源性胰岛素分泌，并增加机体对胰岛素的敏感度，二者联合作用共同发挥降糖作用。本研究治疗期间，两组患者均出现肝功能异常、皮疹、胃肠道反应和低血糖等事件，但组间未见差异，提示格列本脲未增加患者用药毒副作用。法国一项随机临床研究证实[14]，格列本脲安全性高，不会增加并发症。

GDM发病机制较复杂，与胰岛素抵抗和产妇体内炎症反应有关。Nesfatin-1 是蛋白酶激酶的上游激活因子，可增加胰岛素敏感程度，抑制肝糖原分解，在GDM的发生发展中浓度提高以保护机体。Irisin可作用于白色脂肪细胞，在一系列生理变化后诱导白色脂肪转化成棕色脂肪细胞，以提高葡萄糖消化速率。Park等[15]证实，Irisin水平与胰岛素抵抗呈负相关。本文结果表明，两组患者血清Nesfatin-1水平均降低、Irisin水平均升高，且观察组变化幅度优于对照组，提示格列本脲联合基础治疗可更好地降低胰岛素抵抗，降低Nesfatin-1水平，提高Irisin浓度。分析认为：GDM患者胰岛素分泌量不足，应用胰岛素后弥补机体胰岛素分泌量，而格列本脲增强胰岛素敏感度，降低机体对胰岛素抵抗水平，从而更好地改善患者临床表征。

综上，格列本脲联合胰岛素治疗GDM疾病，可有效纠正患者糖代谢功能紊乱，降低妊娠不良结局发生率，提高血清Irisin水平、降低血清Nesfatin-1浓度，用药安全。