睡眠质量及血清细胞因子水平对重症病人ICU 获得性衰弱的影响

闫亚敏，杜瑞芳，潘文彦，王晓容，虞正红，胡 燕

复旦大学附属中山医院，上海 200032

ICU 获 得 性 衰 弱（intensive care unit-acquired weakness,ICU-AW）可能是造成ICU 幸存者身体功能受损、干扰疾病转归的主要原因[1]，在机械通气、多器官功能衰竭和脓毒症病人群体中，发生率高达40%[2]。ICU-AW 不仅会影响病人康复，延长病人住院时间，增加医疗治疗费用，还会降低病人的生活质量、生活能力和存活率。因此，越来越多的危重症研究者认为它是相对无形但对病人组织功能障碍影响深远的疾病[3-4]。据报道，ICU-AW 可能是睡眠障碍导致的不良结局，特别是对于一些急危重症的老年病人[5]。细胞因子介导的炎症反应是失眠导致一系列健康问题的潜在途径[6]，不仅调控机体免疫应答，同时参与神经元、神经胶质细胞的各项功能[7]。通过将外周免疫信号传递到大脑并影响神经递质代谢，神经内分泌功能、突触可塑性及与疲劳相关的神经电路，从而在改变病人行为（失眠、疲劳、认知障碍等）中发挥重要的作用[8-9]。但睡眠障碍、细胞因子水平与ICU-AW 发生发展的关系仍不明确。因此，本研究主要调查重症病人睡眠质量与血清细胞因子水平，并进一步探讨其对ICU-AW 的影响。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2020 年1 月1 日—2020 年12 月31 日在复旦大学附属中山医院外科ICU 住院的病人278例。纳入标准：年龄≥18 岁；经解释，监护人或本人愿意接受本研究，并签署知情同意书者。排除标准：认知功能不足及服用抗抑郁等抗精神病类药物不能完成睡眠情况调研者；过去1 个月服用激素类药物，或过去1个月有感染病史，服用抗细胞因子相关药物治疗的病人；一侧或双侧肢体瘫痪的病人；医疗诊断为重症肌无力的病人；监护人或本人不愿意接受调查者。本研究过程均符合复旦大学附属中山医院伦理委员会的要求，并已通过审核（编号：B2020-107R）。

1.2 研究工具

1.2.1 一般人口学资料 包括病人姓名、性别、年龄、联系方式、病程、诊断、既往史、放/化疗史、手术方式、运动习惯、睡眠习惯等。

1.2.2 理查兹-坎贝尔睡眠量表 该量表采用100 mm标尺进行视觉模拟评分，从睡眠深度、入睡时间、觉醒次数、觉醒时间比例、整体睡眠质量5 个维度评估ICU病人睡眠质量。总分的计算为各条目得分相加后取其平均分，0～25 分提示睡眠质量差，26～75 分提示睡眠质量一般，76～100 分提示睡眠质量好。该量表内部一致性Cronbach's α 系数为0.89～0.92。在睡眠深度和睡眠质量的测量上，与多导睡眠监测的相关性为0.59。1.2.3 医学研究委员会评分（MRC-score） 该量表主要用于ICU-AW 的诊断及评估。MRC-score 对病人双侧6 组肌群（腕伸展、肘屈曲、肩外展、踝关节背屈、膝关节外展、髋关节屈曲）进行分级，每组肌群的肌力按0～5 级评定，0 级为零，1 级为微弱，2 级为差，3 级为可，4 级为良好，5 级为正常。总分为60 分，0 分为四肢瘫痪，60 分为肌力正常，低于48 分可诊断为ICU-AW。该 量 表 内 部 一 致 性Cronbach's α 系 数 为0.83（0.67～0.91），结构效度组内相关系数为0.94（0.85～0.98）。

1.3 细胞因子检测 病人转入外科ICU 的次日06:00～07:00 空腹时进行静脉采血，每管不得少于3 mL，标记后立即送检。血清白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及降钙素原水平检测采用德国柏林生产的IMMULITE 1000 Immunoassay System 进行分析。根据仪器及检测试剂，检测正常值：IL-2 为223～710 U/mL，IL-6＜3.4 pg/mL，IL-8＜62 pg/mL，IL-10＜9.1 pg/mL，TNF-α＜8.1 pg/mL，降钙素原＜0.5 ng/mL。

1.4 数据收集方法 病人转入ICU 24 h 内完成一般基础资料的收集，如年龄、性别、诊断、手术名称等；同时根据病人的检验报告单记录IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 和降钙素原的表达水平。每天评估并记录MRC-score 得分和治疗情况。出科前1 d 病人清醒状态下完成ICU 治疗时间及生活习惯、运动习惯、睡眠情况等资料的收集。

1.5 质量控制

1.5.1 收集过程质量控制 经专家咨询和课题小组讨论统一相关数据的收集方法及评估标准后，对所有调查人员进行统一培训。明确研究目的，统一研究方法，使用统一解释语向病人解释问卷内容，当场填完回收，不可有漏项。如有错填、漏填，请研究对象补填，核对无误后当场收回问卷。课题组成员每天跟踪进展情况和质量控制。

1.5.2 数据录入质量控制 信息录入采用双人核对模式，调查人员对每例病人的资料进行收集和录入后，交由课题组成员进行资料审核、问卷质量的把关。一人录入，一人核对，问卷及各评分量表现场收回后再次对每个项目进行检查，剔除不符合要求的问卷，从而保证了数据的准确性。

1.6 统计学方法 所有数据录入SPSS 22.0 软件进行统计分析。对纵向资料的观察变量进行描述性统计，了解其总的分布和特点。经正态性检验符合正态分布的定量资料，用均数±标准差（±s）表示，采用方差分析；不符合正态分布的定量资料用中位数（四分位数间距）表示，采用多个独立样本的Kruskal-WallisH检验。分类资料采用χ2检验。细胞因子表达水平按四分位数的4 个区间进行比较。细胞因子表达水平对ICU-AW 的影响采用Logistic 回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ICU 住院病人一般资料及ICU-AW 发生情况 278 例病人中，男179 例，女99 例；年龄（61.1±15.3）岁。32 例病人被诊断为ICU-AW，发生率为11.5%，持续时间为3.00（1.00,8.00）d。85 例接受机械通气治疗的病人ICU-AW 发生率为23.5%（20/85），非机械通气病人ICU-AW发生率为6.2%（12/193）。见表1。

表1 ICU 住院病人的一般资料及ICU-AW 影响因素的单因素分析

2.2 ICU 住院病人睡眠质量及其对ICU-AW 的影响 ICU 住院病人睡眠质量得分为（56.9±23.8）分，164 例（59.0%）病人睡眠质量一般，114 例（41.0%）病人睡眠质量较差，诊断为ICU-AW 的32 例ICU 病人中19 例（59.4%）病人睡眠质量一般，13 例（40.6%）病人睡眠质量较差。是否诊断为ICU-AW 的ICU 病人睡眠质量得分比较见表2。

表2 是否诊断为ICU-AW 的ICU 病人睡眠质量得分比较 单位：分

2.3 ICU住院病人血清细胞因子水平对ICU-AW的影响 2.3.1 单因素分析（见表3）

表3 ICU 住院病人血清细胞因子水平对ICU-AW 影响的单因素分析 单位：例

2.3.2 多因素分析 以是否发生ICU-AW 为因变量，IL-2、IL-6、IL-8、TNF-a 和降钙素原的表达水平为自变量纳入模型进行Logistic 回归分析，结果见表4。

表4 ICU 住院病人血清细胞因子水平对ICU-AW 影响的Logistic 回归分析结果

3 讨论

3.1 ICU-AW 的发生率及评估 近年来，随着多种先进的监测和治疗仪器广泛应用于临床，使危重病人的抢救成功率明显提高，对病人关注的焦点由短期的死亡率逐渐转向长期疾病转归情况。ICU-AW 使危重症病人在ICU 内治疗时间过长，特别是长时间的机械通气，出现肌肉质量和肌力的显著下降，可明显增加病人ICU 监护时间与死亡率[10]。据报道，ICU-AW 的发生率高达46%，且病人预后较差，2 年生存率仅36%[11]。本研究中ICU-AW 的发生率低于上述文献报道，共32例（11.5%）病人被诊断为ICU-AW，持续时间为3.00（1.00,8.00）d；85例接受机械通气治疗的病人中，ICU-AW的发生率为23.5%（20/85），高于非机械通气病人[6.2%（12/193）]；ICU-AW 组病人的监护时间为5.00(3.25,7.75)d，明显长于非ICU-AW组[2.00(2.00,4.00)d]。目前，ICU-AW 主要是通过肌肉强度进行评估，但在病人刚收治于ICU 时，由于意识障碍、谵妄、昏迷或者镇静的缘故，往往不能进行精准的评估。为了避免延误诊断，有学者研制了ICU-AW 的预测模型，以便早期对病人进行ICU-AW 评估[12]。但没有任何一个模型可以完全满足临床医生的要求，因此，在关注病人自身疾病情况之余，特殊的生物学标记物可用来协助预测ICU-AW 的发生发展。

3.2 ICU 病人睡眠质量与ICU-AW 的关系 睡眠障碍是ICU 病人常见的问题，与病人疾病、ICU 环境、治疗/护理、病人心理压力大等因素有关。随访发现，44%有ICU 治疗经历的病人在出院后3 个月仍有睡眠行为紊乱[13]，术后18 个月有36%的病人仍有失眠主诉[14]。2019 年，Elías 等[5]研 制 了 老 年ICU 病 人 睡 眠 障碍与ICU-AW 的关系模型，模型中的睡眠障碍包括睡眠质量下降、睡眠中断、失眠、呼吸睡眠暂停等类型，蛋白质合成降低和分解加快是模型作用的两个重要机制。该模型认为，睡眠障碍一方面通过降低合成代谢相关的激素水平而导致蛋白质合成下降；同时通过提高分解代谢相关的激素水平而加快蛋白质分解。两条途径共同作用，导致病人肌肉萎缩而发生ICU-AW，故而促进ICU 病人的睡眠质量可能会降低ICU-AW 的发生率。但这一结论仅限理论模型的推测，目前尚没有在病人群体应用，为验证睡眠质量和ICU-AW 的相关性，本研究通过对病人平时睡眠情况及ICU 睡眠质量进行调查，发现病人的睡眠质量评分及各条目得分对ICU-AW 的发生并无明显影响，但诊断为ICU-AW病人量表各条目得分及总分均低于非ICU-AW 组病人，限于该研究为单中心实施，未来仍需大样本、多中心的临床试验验证两者的相关性。

3.3 ICU 病人血清细胞因子表达水平与ICU-AW 的关系 细胞因子表达水平的升高和内皮细胞活化可诱导血管内皮通透性增加，引发多器官功能障碍，继而引发肌肉和神经组织损伤[15]。有研究发现，在ICU-AW病人的肌肉和神经组织中有炎症介质和内皮细胞活化标记物，但组织学的证据有限[16]。有学者对96例ICU-AW病人研究发现，血清IL-6、IL-8 和IL-10 明显高于非ICU-AW病人[17]。到目前为止，细胞因子水平与ICU-AW的发生发展的关系及具体机制仍不清楚。本研究结果发现，与低水平的Q1 区间相比，IL-8 和TNF-α 的Q4区间病人ICU-AW 发生率明显升高；同时趋势分析结果表明，随着IL-6、IL-8 和TNF-α 表达水平的升高，ICU-AW发生率有明显上升趋势。表明相较于非ICU-AW病人群体，ICU-AW 群体中在转入ICU 24 h 内的系统炎症反应明显增加，控制混杂因素后发现，IL-8 和TNF-α发挥主要作用。因此，临床工作中应做好ICU-AW高危人群的管理，需特别关注有炎症反应的病人，如脓毒症、败血症、全身炎症反应综合征、呼吸机获得性肺炎等。

4 小结

ICU-AW 重在早期识别及干预，但临床实施过程中仍面临许多问题，如缺少合适的诊断方法及预测模型，未明确ICU-AW 与谵妄、肌肉代谢情况、病人营养状态、机体炎症反应等的关系，对炎症因子参与ICU-AW发生发展的病理生理学机制仍需进一步探讨。在复杂的机体炎症反应网络中，研究重点不应放在单个标志物上，更要关注他们的联合作用，进一步阐明相关通路可能为预防ICU-AW 提供新的思路。