基于数据挖掘探讨张法荣教授治疗慢性肾衰竭的用药规律

2022-06-20李美佳张法荣胡福茹

中国医药导报 2022年14期

李美佳张法荣胡福茹季燕

1.山东中医药大学第一临床医学院，山东济南 250000；2.山东中医药大学附属医院肾病科，山东济南 250000；3.山东中医药大学中医学院，山东济南 250000；4.济南市第二精神卫生中心信息科，山东济南 250000

慢性肾衰竭（chronic renal failure，CRF）是因多种病因导致肾功能减退，肾脏滤过功能进行性下降，水、电解质、酸碱平衡紊乱，代谢产物蓄积的一类综合征。近年来，CRF的发病率逐年上升，已经成为了世界范围内严重的健康和经济问题[1]。现代医学治疗方法多为对症治疗，可缓解症状，但治疗周期长，患者生存质量下降。研究表明，中医药对于延缓肾功能下降，提高CRF 患者生存质量、缓解并发症等方面具有明确优势[2]。慢性肾衰竭在中医并无对应的病名，根据其症状表现可归为“虚劳”“关格”等范畴。患者先天不足，或后天过劳、饮食所伤、脾肾亏虚、水湿浊毒，导致无以正常排泄，而发为本病[3]。近代医家多认为，CRF 病因病机为本虚标实[4]，治疗上多以健脾补肾、利湿化浊为原则，辨证施治。

张法荣教授，山东省名中医，博士生导师，从事中医药治疗慢性肾脏病临床工作30 余年，对于CRF的诊治及中医辨治具有独到经验。本研究采用数据挖掘方法，分析汇总张法荣教授用药特点及组方规律，为CRF 中医药治疗提供借鉴和新思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选择2019 年6 月至2021 年6 月在山东省中医院张法荣教授门诊就诊且符合“慢性肾衰竭”诊断的160 例患者初诊及第一次复诊的病历信息，收集患者姓名、就诊时间、中西医诊断和处方信息。

1.2 纳入标准

①符合2012 年改善全球肾脏病预后组织制定的慢性肾脏病5 期的诊断标准[5]，且未进入透析阶段的患者；②发病时间≥6个月，规律门诊复诊，且依从性较好，规律服用中药；③病历记录完整；④年龄18～70岁。

1.3 排除标准

①有严重并发症，需进行透析治疗，或已进行肾脏替代治疗；②依从性较差，或对中药方剂中某种药物成分过敏，或服用中药效果较差；③妊娠或哺乳期女性；④正在进行其他临床实验。

1.4 数据预处理

根据纳入及排除标准筛选病历后，共收集334 首处方，将收集到的处方信息录入Excel，建立数据库，对照《中国药典》[6]、《中药学》[7]及《中华本草》[8]等书籍规范药物名称，如“川军”规范为“大黄”，根据数据分类，在原数据库基础上建立四气、五味、归经的子数据库，再根据数据挖掘的需求，将原始数据处理为相应的数据库。

1.5 统计学方法

运用IBM SPSS Statistics 25.0 进行用药范围分析，选用指标包括用药频数、用药总数。采用组间连接法对用药频次＞70 次的药物进行系统聚类；运用IBM SPSS Modeler 18.0 进行方剂配伍分析；运用Apriori算法[9]对药物配伍进行关联规则分析；基本评估模式为支持度-置信度框架，指标选取规则支持度、最大置信度，并导出复杂网络图；考虑零事务的存在，运用提升度扩充基本评估框架；应用Cytoscape 软件对结果进一步可视化处理，直观地分析张法荣教授用药经验。

2 结果

2.1 高频药物

收集病历并筛选后，共纳入方剂334 首，共涉及药物159 味，将处方中药物按频次由高到低进行排列。排名前18 位的药物见表1。

表1 高频药物频次统计（排名前18 位）

2.2 药物性味、归经

药物频次共计5640 次，其中四气频次排名前3 位的为平性药1598 次（28%）、温性药1208 次（21%）和寒性药1080 次（19%）；五味频次排名前3 位的为甘味药3400 次（30%）、苦味药2008 次（23%）和辛味药1378 次（16%）；归经频次排名前3 位的为肝经2892 次（20%）、脾经2432 次（16%）和肾经2296 次（16%）。

2.3 高频药物关联规则

设置最小置信度为85%，最低支持度为30%，选取提升度≥1，获得支持度最高的前4 组药对：黄芪-党参；山药-芡实；黄芪-党参，杜仲；六月雪-大黄，见表2。运用Cytoscape 软件绘制复杂网络图，见图1。

表2 高频药物关联规则

2.4 药物聚类分析

在测量度为20 时，共聚为两类。第一类：大黄，六月雪，紫苏叶，土茯苓，北败酱草，鸡血藤，石韦，桃仁，当归，川牛膝，黄连，陈皮，茯苓，甘草，白芍，白茅根，牡蛎，牛蒡子，白术；第二类：山药，芡实，金樱子，熟地黄，苍术，山茱萸，牡丹皮，生地黄，党参，杜仲，三七，虎杖，黄芪。见图2。

3 讨论

3.1 频次分析

CRF 多因久病耗伤脾肾，脾失运化，肾失开阖，日久湿热、浊毒内生，其病机既有虚证为本，又有实邪为标[10]。张法荣教授指出，应以温补脾肾、滋养肝肾为主要治则，选用黄芪、党参等味甘温、性平之品，化生阳气，温补脾肾，杜仲、牛膝等滋养肝肾阴精；且肝阴亏损，肝气疏泄不及，加之患者久病，情绪焦虑抑郁，木不疏土，则脾胃之气壅滞[11]，故滋养阴精，同时亦选用苍术等味辛发散之品，健运脾胃，亦有助于药物吸收。

《内经》云“邪之所凑，其气必虚”“两虚相得，乃客其形”，脾气亏虚，运化无权，湿浊内生，日久化生湿热、痰浊；肝之精血亏虚，疏泄不及，则血行不利，血不利则为水，终致水湿停滞更甚[12]；肾气不足，开阖失司，浊毒瘀滞体内，病理产物瘀阻脉络，日久化生瘀血，此为实邪阻滞，为标证[13]。故张法荣教授在扶正固本的同时，亦注重大黄、丹皮、六月雪等苦、寒类药物的应用，以利湿清热，活血利水，祛瘀通络，标本兼顾。

3.2 关联规则及复杂网络图分析

结合关联规则分析和复杂网络分析，总结出张法荣教授治疗CRF 善用的药物。对于虚证较重者，张法荣教授多用黄芪-党参、黄芪-党参联合杜仲、山药-芡实等药对[14]，诸药合用，具有滋养肝肾、益气健脾之效。张法荣教授治疗肾衰竭，喜用大量黄芪。有现代药理学研究表明，黄芪中含有的黄芪多糖、黄芪甲苷，具有保护肾脏组织、抑制肾小管上皮细胞及足细胞凋亡的作用[15]。而针对实邪，张法荣教授善用大黄-六月雪药对，大黄单用苦寒泻下，荡涤胃肠积滞，推陈致新，对于浊毒瘀滞者，张法荣教授尤喜用酒大黄，增强其祛瘀消癥之功效；而六月雪单用具有化湿、消积、散瘀之功效。二者合用[1]，共奏清热散瘀、降浊排毒之功。

3.3 聚类分析

聚类分析结果显示，可将高频药物（排名前22 位）分为两组。第一组药物中有苏叶黄连汤加味之义，该方出自清代医家王孟英所著《温热经纬》，原方用于治疗湿热证，善治呕恶不止等症。在CRF 患者中，胃肠道症状较早出现[1]，且伴随疾病始终[1,16]，多数医家认为其病机为湿热浊毒瘀滞三焦，胃气上逆[17]。张法荣教授善用苏叶黄连汤改善CRF 胃肠道症状，方中苏叶宽胸止呕，川连清利湿热。有研究表明[17-18]，苏叶黄连汤可在一定程度上改善早中期CRF 患者肾功能水平，且对于抑制肾小球上皮细胞增殖、改善肾脏病理、调节氧化应激等具有促进作用。除此之外，张法荣教授亦重视活血通络法的应用，叶天士在其《临证指南医案》中提及“初病在经，久病入络”。姚洁琼等[20]认为CRF 病久正气亏虚，血液无力运行，加之“痰、热、浊”瘀结，肾脏细小络脉闭阻不通，会进一步加重肾脏病理损害。张法荣教授总结各家经验，认为活血法对于治疗CRF 具有重要作用，临床常运用当归-桃仁、鸡血藤-三七粉等药对配伍使用，尤喜与酒大黄合用，取其祛瘀生新之功效[13]；对于气虚较重者，可重用该类药对，取其补气活血之效。第二组药物含参芪地黄汤合黑地黄丸加减之义。传统医学认为，CRF 患者本虚症状较为显著时，病机多表现为脾肾气阴两虚。同时，肾脏的排泄功能下降，湿热浊毒瘀滞体内，亦兼有实邪为标。参芪地黄汤为六味地黄汤加党参、黄芪组成，功专健脾益肾，滋养阴精。林素珍等[21]研究发现，参芪地黄汤可通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴及机体微循环改善肾功能。张法荣教授及其队伍研究发现[22-23]，黑地黄丸具有改善微炎症状态、抗肾纤维化[24]、纠正贫血[25]等作用，方中熟地黄、苍术配伍应用，补而不燥，兼以辛温之干姜、甘味之大枣，辛甘之药同用可温补脾肾阳气，且该方组方精简严谨，效专力宏，用于治疗CRF 脾肾阴精亏损兼湿浊内蕴者，获效甚佳。