纳米乳制剂在兽药中的应用

王俊菊

摘要：纳米乳制剂是由水相、表面活性剂（助表面活性剂）、油相等成分构成的一种乳剂，药物粒径分布在100nm以下，具有小尺寸效应，可改变药物吸收途径，具有一定靶向作用，还能提升药物水溶性和改善药物适口性等;实际推广过程中存在用药成本较高，对贮存条件有一定要求，注射使用存在一定安全隐患，申报标准难度大等问题;随着社会的进步和养殖防病要求的提高，纳米乳技术在养殖生产过程中会得到越来越广泛地应用。

关键词：纳米乳;制剂;兽药;应用

纳米乳是纳米技术在兽药临床应用的一种新剂型，该剂型由水相、表面活性剂（助表面活性剂）、油相等组成[1]。通过良好的制剂技术和工艺，可以将药物制备成粒径范围在100nm以下，从而改变吸收和代谢规律，为临床给药提供新的路径。纳米乳目前在兽药领域已经开始应用，如维生素纳米乳、替米考星纳米乳等，本文综述了纳米乳的组成、特点、推广应用中存在的问题及应用前景。

1 纳米乳的组成

纳米乳是乳剂的一种，因制备的药物乳滴粒径在纳米级别而称之为纳米乳，其组成包括油相、水相、表面活性剂、助表面活性剂等。

1.1 油相

油相是纳米乳的基本构成相，如果为水包油型乳剂，则油相为内相，主要作为载体而使用。如果为油包水型，则油相为外相，起到分散作用。油相是纳米乳制剂的必需成分，选用时需根据药物性质、溶解度、市场售价、剂型特点、安全性及临床使用要求等综合选定。水包油型纳米乳剂通常选择溶解度最大的油作为油相，如替米考星在肉豆蔻酸异丙酯中溶解度非常大，常用肉豆蔻酸异丙酯作为油相，载药量能显著提升。油相包含的范围较大，挥发性油、非挥发性油、植物油、动物油脂、合成油脂等都可作为油相，如注射型纳米乳剂常用注射用大豆油、注射用麻油、注射用茶油等，口服型纳米乳剂以植物油、动物油、中药挥发油等为主。

1.2 水相

水相顾名思义是以水为主要成分相，可以为水溶液或纯水。一般对于单个药物的水包油型纳米乳，水以纯水为主，蒸馏水、去离子水都是最佳选择，而对于多种有效成分复合的水包油型乳剂来讲，水相很多为某种成分的水溶液。拿兽药最常用的液体饲料添加剂来讲，维生素纳米乳已经在养殖领域应用多年[2]。维生素根据溶解性质大致分为两类，一类为水溶性维生素，如B族维生素、VC、VK等，另一类是脂溶性维生素，以VA、VD、VE等为主，制备成水包油型乳剂时，水相的成分便更为复杂，VB1、VB2、VB6、VB12、叶酸、烟酰胺、VC、VK等都能作为水相组成部分。如果制备单纯的脂溶性维生素纳米乳，则水相就为单纯的水。

1.3 表面活性剂

表面活性剂又称为乳化剂，这是一种分子链一端亲水，另一端亲油的物质。根据亲水亲油的亲和力不同，常用亲水亲油平衡值（HLB）来表示某种表面活性剂的特性，临床常用的吐温-80的HLB值大概在15左右，这个值适合制备水包油型纳米乳剂。而HLB较低的司盘类则比较适合制备油包水型乳剂。需要提醒的是，只有选择的表面活性剂HLB值和所需乳化的油相的HLB值一致或相似时才能制得稳定的纳米乳剂，很多情况下通过用两种或以上的表面活性剂进行复配，最终获得合适HLB值。表面活性剂分为离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂两类，前者通常HLB值较高，使用后副作用较大，有些还具有很强溶血作用，在納米乳类制剂中使用较少。后者在纳米乳剂型中被广泛使用，具有安全性高、稳定性好、使用方便的特点。

1.4 助表面活性剂

多数情况下，剂型组分中还含有助表面活性剂，助表面活性剂以短链醇类为主，如乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、三乙二醇、聚乙二醇200等。助表面活性剂在生产工艺中主要起到助乳化作用，可显著降低制造过程中的体系黏稠度，确保各种物料混合均匀，还能增强乳化剂对油相的乳化效果，提升产品稳定性。还有些助表面活性剂有增强药物溶解度的作用，比如大环内酯类抗生素在乙醇中的溶解度较大，形成乳滴后，一部分药物在油相中溶解，一部分药物在助表面活性剂中溶解，这种情况下，药物在确保稳定的前提下，载药量能得到显著提升。

2 纳米乳特点

和普通制剂相比纳米乳具有自身独特的特点，主要表现在小尺寸效应、药物吸收途径改变、靶向作用明显、增加药物水溶性以及改善药物适口性等方面[3]。

2.1 小尺寸效应

小尺寸效应是纳米乳剂型和其他普通剂型相比最具优势的一个效应，纳米化后，药物乳滴粒径变得非常微小，比表面积显著增大，口服后与肠道黏膜的接触面就会显著增加，这样药物的吸收率就提升显著。

2.2 药物吸收途径改变

药物纳米化后其吸收途径会发生一些改变，如果为水包油型纳米乳剂，油相中的药物主要通过肠道的淋巴管吸收和运输，这样就可以避开肝门静脉进入肝脏，避开了肝脏对药物的“首关效应”问题，因此，兽医临床上所谓的口服药物首次用药加倍的这种说法并不适合纳米乳剂，这就相对节约了用药成本，也能减轻肝脏的药物副作用。

2.3 靶向作用

在机体组织中，有一部分的免疫细胞具有吞噬纳米级颗粒的特性，而这部分细胞同时也具有趋化性，向炎性区域游走。当纳米级的药物微粒进入血液中后，很容易被这些免疫细胞作为异物捕获，之后携带着这些药物向炎性区域游走。在疾病发生过程中，绝大部分的病都是有炎症产生的，尤其是感染类疾病，包括病毒、细菌、真菌、寄生虫等病原，药物可通过这些免疫细胞的趋化性被带至病灶部位，从而实现靶向给药。

2.4 增加药物水溶性

很多药物因分子中含有疏水基团，溶水性较差，但临床应用时饮水给药的需求是特别强烈的，尤其是当下全价料使用较多，拌料给药麻烦，注射给药费时费力的条件下，饮水给药已经是很多养殖场的重要需求。药物水溶性差使得饮水用药变得困难，将药物溶解在油相中，再通过纳米乳化技术改良就可以实现用水无限稀释而不析出的目标。临床上常用的难溶性药物氟苯尼考、替米考星、红霉素等都可制备成纳米乳制剂来提升水中溶解度。

2.5 改善药物适口性

纳米乳剂型由于在液滴表面包被了一层辅料，对于适口性较差的药物其味道可以减轻，尤其是苦味，使得药物的适口性显著提升。拿临床最常用的中兽药来讲，中药无论是原料药还是提取物，其味道都是不愉快的，苦味较多，对于猪、犬等味觉敏感的动物来讲，中药的适口性很差，拌料时很容易导致采食量下降。将药物制备成纳米乳剂后，药物的异味可以得到一部分遮盖，适口性得到改善。

3 纳米乳剂型的推广应用问题

纳米乳剂型的独特优势使得其在畜牧兽医领域得到了一定的推广和应用，但同时也不得不承认，纳米乳剂型在推广应用中也暴露了不少问题。

3.1 用药成本较高

药物要想得到纳米级的乳化，表面活性剂、油相、水相是必需成分，而表面活性剂和油相通常成本较高，且为了获得较高载药量的乳剂，很多时候油相比例能达到10%以上，表面活性剂含量能突破35%，这就导致成本显著提升。对于养殖业来讲，利润关系到养殖场的运营状况，如果用药成本过大，纳米乳剂型的推广阻力会很大。

3.2 对储存条件有较高要求

纳米乳制剂成品常温下通常为液体，一般情况下液体制剂稳定性相对差一些，拿维生素纳米乳来讲，普通固体粉剂保质期一般都能达到2～3年，同时只需要在常温下阴凉、干燥、通风的地方贮藏即可，而纳米乳制剂由于是乳剂，如果储存温度过高容易发生破乳现象，通常需要在低于30℃环境下贮藏。大部分的纳米乳剂抗冻性一般，低温环境中可出现结冰，恢复室温解冻后有些药物体系会出现浑浊、分层、变色，甚至有药物析出等情况发生。因此，纳米乳剂型对储存条件有着较高的要求，一般在4～30℃之间。

3.3 注射使用存在安全隐患

纳米乳由于其中含有较高量的表面活性剂，这些表面活性剂很容易与细胞表面的磷脂双分子层发生作用，导致细胞功能受损。口服类制剂这些副作用不明显，注射类的制剂在使用后容易出现溶血现象，红细胞的细胞膜在表面活性剂作用下发生破裂，内容物溢出。一般表面活性剂浓度低于3%时使用相对安全，如果高于3%注射后局部就有溶血痕迹，而很多纳米乳中的表面活性剂含量是高于3%的，導致注射使用存在一定风险。虽然这种安全性事件一般对动物生产性能影响较小，但实际推广时也造成了一定阻碍。

3.4 申报标准难度大

纳米乳剂型是一种新的剂型，制备成产品推广必须要有严格的检验标准，这个标准要么使用现有标准，要么重新申报标准。对于现有标准来讲，纳米乳制剂在检验时受影响较大，如中药类口服液检验时用到薄层分析较多，而纳米乳按照口服液标准分析时由于表面活性剂对药物有效成分的扩散产生影响，导致结果很容易出现杂色带。如果不采用现有标准，而是重新申报标准或直接申报新兽药，这种情况下申报周期很长，对企业财力、人力、物力要求高，而绝大部分兽药企业都是中小企业，没有自身研发中心，使得乳化技术推广速度受到影响。

4 讨论

纳米乳制剂是一种新的兽药制剂，虽然推广过程中存在一定的困难，但随着行业需求的加大以及养殖业规模化、集约化发展，该技术在实际临床领域必然会得到更加广泛地应用。拿常见的替米考星纳米乳来讲，同规格的产品，纳米乳剂型的实际生物利用度更高，同时药残也显著降低，深受广大养殖集团的青睐，符合动物食品安全发展趋势。相信随着社会的进步和养殖防病要求的提高，纳米乳技术会得到越来越广泛地应用。

参考文献：

[1] 纪倩，陈敬华.纳米乳的研究进展及应用[J].今日药学，2017，27（12）：859-864.

[2] 史迎迎，赵庆枫，赵作帅，等.复方维生素纳米乳对海兰褐蛋鸡产蛋后期生产性能、蛋品质的影响[J].黑龙江畜牧兽医（上半月），2020（7）：109-111+115.

[3] 刘岳，曹丹丹.纳米乳在兽医药剂学中的应用[J].畜牧兽医科技信息，2018（10）：155.