卡瑞利珠单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效和安全性

李 燚，常志伟，闫 洁，王文佳，秦艳茹

(郑州大学第一附属医院肿瘤科,河南 郑州 450052)

肺癌是全球恶性肿瘤相关发病率和死亡率的主要原因，且预后不良[1-2]。根据国家癌症中心2019年发布的统计数据，2015年我国肺癌新发病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万，居恶性肿瘤发病率首位。我国每年约有63.1万人死于肺癌，死亡率为45.87/10万，居恶性肿瘤之首。脑是肺癌的常见转移部位，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者脑转移的发生率约为30%，脑转移也是肺癌患者死亡的主要原因之一[3-4]。晚期肺癌患者脑转移的发生率约为20%～56%，占全部脑转移的40%～50%[5]。手术、放疗和药物治疗的快速发展为肺癌脑转移患者提供了越来越多的治疗选择。如以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)为代表的靶向药物在具有突变靶点的肺癌治疗中取得了明显疗效，与化疗联合治疗也安全有效[6]，但是易发生耐药[7]。中国Ⅳ期原发性肺癌的高级治疗水平提高了肺癌伴脑转移患者的生活质量，延长了其生存时间[8]。

近年来，肿瘤免疫学的研究为肿瘤治疗带来了新的理念。表面表达程序性死亡配体1(programmed cell death-ligand 1 PD-L1)的肿瘤细胞可能会逃避免疫系统的识别[9]。肿瘤细胞表面的PD-L1与活化的T细胞表面的程序性死亡受体1(programmed cell death-1,PD-1)的结合，减少了炎性细胞因子的产生，降低了细胞毒活性，且下调了免疫反应[9]。研究[10]表明，PD-1、PD-L1阻滞剂增加了效应T细胞的数量，增强了肿瘤特异性T细胞的细胞毒活性。近年来，抗PD-1、PD-L1治疗显著改变了NSCLC的治疗模式。抗PD-1、PD-L1治疗联合或不联合化疗已成为无驱动基因突变的NSCLC的一线治疗策略[11]。然而，PD-1单抗联合化疗治疗NSCLC脑转移的证据尚不充分。

在这项回顾性临床研究中，我们评估了卡瑞利珠单抗联合化疗治疗NSCLC脑转移患者的疗效和安全性。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析郑州大学第一附属医院自2018年7月至2020年7月期间接受卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗的42例不可手术脑转移NSCLC患者的临床病理资料。纳入标准：有明确的组织学或细胞学诊断；治疗前存在脑转移；接受卡瑞利珠单抗联合一线化疗治疗；预期生存时间超过3个月；造血功能和肝、肾功能正常；无自身免疫性疾病。收集患者的人口统计学资料、美国东部肿瘤协作组体力状况(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)、体质量指数、组织学亚型、PD-L1表达量、转移器官数目、脑转移灶数目、既往放疗史等。所有数据均通过随访、电话、电子病历等方式获得。

1.2 观察指标根据实体瘤近期疗效评价标准RECIST 1.1评估卡瑞利珠单抗联合化疗的临床疗效。脑转移瘤疗效采用改良的RECIST标准评价，颅外病变疗效采用RECIST 1.1标准评价[12]。每2个周期评价近期疗效。本研究的疗效和结局指标包括完全缓解(complete response CR)、部分缓解(partial response PR)、病情稳定(stable disease SD)、病情进展(progressive disease PD)。客观缓解率(objective response rate，ORR)：符合RECIST 1.1的CR、PR患者的百分率。疾病控制率(disease control rate DCR)：符合RECIST 1.1的CR、PR、SD患者的百分率。疾病无进展生存期(progression-free survival，PFS)：从初始治疗到疾病进展或死亡的时间。

1.3 统计学处理采用SPSS 21.0和Graphpad Prism 9.0进行统计分析。应用描述性统计(百分比、中位数)表达NSCLC脑转移患者的基线特征和临床病理特征。评价联合治疗的疗效和临床病理特征的主要指标为ORR、DCR和PFS。根据Kaplan-Meier方法计算生存数据，使用log rank检验对生存曲线进行对比性分析，COX回归模型研究PFS的影响因素。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 患者基线临床病理特征42例NSCLC脑转移患者被纳入本研究。42例患者的中位年龄为58(39～73)岁，肿瘤组织PD-L1表达超过50%者有12例(28.6%)，15例(35.7%)患者曾接受过放疗。收集患者血清乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase，LDH)水平，其中25例(59.5%)低于250 u/L。统计治疗前后中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)的差异，其中19例患者(45.2%)差值>0。基线人口统计学和临床病理特征见表1。

表1 患者基线临床病理特征

2.2 卡瑞利珠单抗联合化疗治疗NSCLC脑转移患者的疗效颅外病变的疗效与脑转移灶的疗效方面，前者ORR为38.1%、DCR为61.9%，后者ORR为35.7%、DCR为76.2%，差异无统计学意义(P=0.712)。联合治疗的中位PFS为12.6个月(95%CI: 7.1～18.3个月)。见表2、图1。

表2 卡瑞利珠单抗联合化疗治疗NSCLC脑转移患者的近期疗效

图1 卡瑞利珠单抗联合化疗治疗NSCLC脑转移患者的PFS

2.3 与生存率有关的因素在研究中我们进行了探索性分析，以确定是否有任何临床病理特征因素与PFS相关。Log rank生存分析中，男性中位PFS 13.6个月(95%CI:10.3～16.9个月)，女性中位PFS 5.2个月(95% CI:2.8～7.6个月)，差异有统计学意义(χ2=6.372，P= 0.012)。同样，PD-L1表达量(χ2=3.915，P=0.048)和转移部位个数(χ2=4.866，P=0.027)与PFS相关。治疗前后NLR的差异与PFS也显著相关(χ2=9.846，P=0.002)。19例患者治疗后NLR较治疗前降低，中位PFS为16.3个月(95%CI:12.4～20.2个月)。治疗前3个月内进行过脑部放疗共15例，其中5例脑部疗效PR。在脑转移灶获得缓解的13例患者中，5例在治疗前3个月内进行过脑部放疗。放疗组与未放疗组中位PFS分别为13.9个月和8.2个月，差异无统计学意义(χ2=1.302，P=0.254)。多因素COX回归分析发现，性别(P=0.014)、PD-L1表达量(P=0.044)、治疗前后NLR的差异(P=0.005)为PFS的独立危险因素。男性、PD-L1表达量≥50%、NLR降低的患者应用联合治疗有更好的疗效。见图2。

图2 基于性别(A)、PD-L1表达量(B)、转移部位个数(C)、治疗前后NLR差值(D)的PFS亚组分析结果

2.4 卡瑞利珠单抗联合化疗治疗的安全性本组观察到的不良反多为Ⅰ、Ⅱ度。13例患者(30.9%)出现Ⅲ、Ⅳ度治疗相关不良事件，未观察到致命的不良事件。Ⅲ、Ⅳ度不良事件分别为中性粒细胞减少5例(11.9%)、血小板减少4例(9.5%)、肺炎2例(4.8%)、肝功能异常1例(2.4%)、皮疹1例(2.4%)。见表3。

表3 卡瑞利珠单抗联合化疗治疗的不良反应发生情况 n(%)

3 讨论

近年来的研究表明，与单药治疗相比，免疫联合化疗具有更好的抗肿瘤效果。本试验专门针对未治疗或进行性脑转移的患者使用卡瑞利珠单抗联合化疗的联合治疗疗效进行研究。从本研究的回顾性总结来看，卡瑞利珠单抗联合化疗在NSCLC脑转移患者中效果满意，不良反应可耐受。在NSCLC的治疗方案中，一线化疗获得了8.3个月的中位PFS[13]，而联合治疗显示中位PFS为12.6个月，ORR为38.1%，与单独化疗相比提供了额外的4.3个月PFS获益。因此，联合治疗获得了更长的PFS,卡瑞利珠单抗联合化疗可以获得更好的生存效益。

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)是抗肿瘤治疗的新方法，与传统的细胞毒性药物相比，具有更好的疗效和安全性。研究[12,14-15]发现ICI与直接通过血脑屏障发挥生物活性的药物不同，可以通过调节中枢神经系统的免疫微环境来达到抗肿瘤作用，并不依赖于药物与肿瘤细胞之间的直接接触，而是通过增强免疫识别和激活中枢神经系统中的炎症细胞等机制发挥作用。ICI免疫治疗可改善NSCLC的治疗效果。然而，ICI的这些试验的入组标准通常要么排除脑转移患者，要么在开始治疗前需要局部治疗[16]。在我们的研究中，我们记录了全身和脑转移之间治疗反应的一致性,颅外病变ORR为38.1%，脑转移病灶ORR为35.7%，但差异无统计学意义。DCR也有所不同，颅外病变DCR为61.9%，脑转移病灶DCR为76.2%。免疫治疗和化疗的协同抗肿瘤作用可归因于多种机制。化疗可以通过增强肿瘤细胞的免疫原性，消除免疫抑制，调节免疫反应来增强免疫治疗的效果[9]。此外，免疫治疗可以逆转肿瘤细胞的化疗耐药性，从而提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，降低化疗药物的毒性作用[10, 14]。

NLR应该像分级预后评估一样，作为一个预后因素[17]。我们的研究使用NLR在联合治疗前后的差异作为一个预后因素。治疗前后差值大于0预示着联合治疗具有前景。我们的研究证明了NLR是PFS的一个强有力的预测因子,丰富了相关研究文献。正如之前ICI用于NSCLC治疗的相关文献报道的那样[18]，总生存期(overall survival OS)和NLR也在多个临界值之间存在很强的相关性[17]。

PD-L1的表达水平可以作为PD-1、PD-L1单抗疗效的预测因子，已经在多项PD-1、PD-L1单抗用于NSCLC一、二线治疗的临床试验中得到证实[19]。一项帕博利珠单抗治疗NSCLC脑转移的临床试验结果显示，29.7% PD-L1阳性NSCLC患者获得了确切的脑转移疗效反应(包括7例PR、4例CR)，这使该研究达到了其主要终点，2 a生存率为34%，超过了历史记录的NSCLC患者的生存率14.3%[20]。有研究[19]表明，肺癌脑转移灶的PD-L1的表达水平与颅外病灶相似。这可能是脑转移灶疗效与颅外病灶疗效相似的理论基础之一。

关于多种实体瘤的研究[21-22]表明，放疗可以通过增加肿瘤抗原的释放来提高免疫治疗的敏感性，从而改善抗原呈递，并打开血脑屏障来招募肿瘤浸润淋巴细胞。因此，ICIs联合放疗可能在治疗NSCLC合并脑转移中发挥协同作用。研究[23]表明，放疗同步化疗与单纯化疗相比疗效肯定。一项Meta分析显示，ICI联合放疗的患者脑转移灶ORR优于ICI单药治疗的患者[24]。同时有研究[25]表明，与单独ICI相比，ICI联合同时放疗不能提高生存率(PFS和OS)。因此，对于NSCLC脑转移患者，脑部放疗与ICIs关系还不明确。在本研究中，放疗组与未放疗组中位PFS分别为13.9个月和8.2个月(P=0.254)。但在脑转移灶获得缓解的13例患者中，5例在治疗前3个月内进行过脑部放疗。这又具有一定的提示意义。因此，进一步的研究需要在大样本前瞻性设计中评估这种组合的有效性和安全性。

本研究中，联合治疗的不良事件是可控的。卡瑞利珠单抗常见的不良事件为腹泻、皮疹、食欲下降、恶心、贫血和中性粒细胞减少[26]。大多数免疫相关不良反应为Ⅰ、Ⅱ度，可在对症治疗或在卡瑞利珠单抗中断治疗后得到缓解。免疫相关性肝炎的发生率相对高于PD-1单抗单药治疗[27]，可能由于联合化疗毒性增加或化疗的干扰所致[13]。

免疫治疗联合化疗具有坚实的临床理论基础，然而，这些研究大多是回顾性分析，存在一些局限性。目前，联合疗法在临床应用中仍存在许多未解决的问题。首先，由于临床和临床前证据有限，应加强招募和开展以脑转移患者为重点的临床试验。需要更多的临床试验来确定获益的患者群体。此外，有必要进一步研究脑内免疫治疗机制以及浸润免疫细胞、肿瘤细胞和神经细胞之间的生物相互作用，以确定有效的治疗策略，改善NSCLC脑转移患者的预后和生活质量。

综上所述，卡瑞利珠单抗联合化疗在治疗NSCLC脑转移患者中显示了良好的疗效和可靠的安全性，有必要进行大样本的前瞻性试验进行确认。