氟雷拉纳合成工艺研究

刘安昌，姚明秋，徐勋鹏，徐婴兰

（武汉工程大学化工与制药学院，武汉 430074）

图1 氟雷拉纳结构式

氟雷拉纳的合成主要由中间体4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基苯甲酸（中间体Ⅰ）和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺（中间体Ⅱ）反应得到[2-3]，其合成路线见图2。

图2 氟雷拉纳的合成路线

其中，中间体Ⅰ主要有以下2种合成路线：

路线一：以4-溴-3-甲基苯甲酸为原料，酯化后，经四氢铝锂还原得到4-溴-3-甲基苯甲醇，然后经二氧化锰氧化，盐酸羟胺成肟得4-溴-3-甲基苯甲醛肟；经次氯酸氯化得到4-溴-α-氯-3-甲基苯甲醛肟，然后与1,3-二氯-5-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯成环得到3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-三氟甲基异唑；在醋酸钯的催化下，继续与一氧化碳反应得到目的产物中间体Ⅰ[4-5]（图3），该路线原料1,3-二氯-5-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯不易得，且用到昂贵试剂四氢铝锂和醋酸钯，难于工业化。

图3 中间体Ⅰ合成路线一

路线二：以2-氟甲苯为起始原料，经乙酰化，氰基取代，水解得到4-乙酰基-2-甲基苯甲酸，然后在三乙胺的作用下，与3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮经缩合，脱水，环化得到中间体Ⅰ[6]。该路线原料易得，价格便宜适用于工业化。其合成路线如图4。

图4 中间体Ⅰ合成路线二

中间体Ⅱ也有2条合成路线：

路线一：三氟乙胺在碳酸钾的作用下与2-氯乙酰氯反应得到2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，然后在甲醇钠的作用下与邻苯二甲酰亚胺反应，最后与水合肼胺解得到目标产物中间体Ⅱ[7]（图5）。该路线产生大量废固体1,4-酞嗪二酮，不易处理。

图5 中间体Ⅱ合成路线一

路线二：以甘氨酸为原料，在NaOH作用下，与二碳酸二叔丁酯反应生成2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸，然后在N,N-羰基二咪唑和4-二甲胺吡啶的催化下，与三氟乙胺反应，然后充入氯化氢，得到中间体Ⅱ[8-9]。反应式如图6。

图6 中间体Ⅱ合成路线二

综上所述，我们采用2-氟甲苯为起始原料合成中间体Ⅰ；以甘氨酸为原料，制得中间体Ⅱ盐酸盐，最终2中间体经酰胺化合成目标产物氟雷拉纳。

1 试验部分

1.1 试剂和仪器

2-氟-甲苯（纯度≥99.0%），上海麦克林生化科技有限公司；3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮，上海升得科技有限公司；甘氨酸（纯度≥99.0%），上海笛柏生物科技有限公司；二碳酸二叔丁酯（纯度99.0%），毕得医药科技有限公司；羟胺50%水溶液，上海罗恩试剂有限公司；三氟乙胺（纯度98%），上海恩氟佳科技有限公司；四丁基溴化铵（纯度98%）、叠氮磷酸二甲苯（纯度98%）、二氯甲烷（分析纯）、乙酸乙酯（分析纯），武汉格奥化学技术有限公司；三乙胺、N,N-二甲酰胺、浓硫酸、三氯化铝，均为分析纯，国药基团化学试剂有限公司。

Bruker DPX-400 型超导核磁共振仪，瑞士Bruker公司；熔点用RY-1数字熔点仪,天津市天分分析仪器厂。

1.2 合成步骤

1.2.1 1-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙酮（化合物1）的合成

在装有搅拌器和温度计的500 mL反应瓶中，加入200 mL二氯甲烷，78.1 g（0.71 mol）2-氟甲苯，142.2 g（1.06 mol）无水三氯化铝，冷却至5～10℃，滴加60.9 g（0.78 mol）乙酰氯，滴完后继续反应3～5 h。将反应液倒入800 g冰和100 mL水中，分层，水相用400 mL二氯甲烷萃取，合并有机相，然后用400 mL水洗涤2次，浓缩得107.7 g液体，减压蒸馏，收集98～100℃馏分94 g，收率为87%。

1.2.2 1-(4-氰基-3-甲基-苯基)-乙酮（化合物2）的合成

在装有搅拌器和温度计的500 mL反应瓶中，加入45.6 g（0.3 mol）化合物1，150 mL N,N-二甲酰胺和18.4 g（0.375 mol）氰化钠，升温至120℃，反应10 h。加入200 mL水和100 mL二氯甲烷，搅拌分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用水洗，浓缩得47 g黄色固体化合物2，收率为98%。

1.2.3 4-乙酰-2-甲基-苯甲酸（化合物3）的合成

将31.8 g（0.2 mol）化合物2溶于150 mL冰乙酸和20 mL水中，缓慢加入80 mL浓硫酸，加热至100～105℃，回流反应5 h。冷却至室温后，用10%氢氧化钠溶液调pH至1～2，用乙酸乙酯萃取，然后水洗至中性，浓缩得淡黄色固体化合物3 28.19g，收率为79%。

1.2.4 4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-2-甲基苯甲酸三乙胺盐（化合物4）的合成

将17.8 g（0.1 mol）化合物3、26.7 g（0.11 mol）1-(3,5-二氯苯基)三氟乙酮、150 mL醋酸乙酯和11.1 g（0.1 mol）三乙胺加入250 mL的反应瓶中，于50℃下搅拌20 h。冷却至25℃，加入150 mL乙酸乙酯，用HCl调pH值至1～2，分出有机层，水层用60 mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用60 mL水洗2次，浓缩得稠状固体47.5 g，加入环己烷结晶，过滤干燥得黄色固体化合物4 30 g，收率为71%。熔点：116～119℃。

1.2.5 中间体Ⅰ的合成

将10.14 g（0.091 mol）化合物4、0.35 g（0.003 mol）4,4-二甲氨基吡啶、60 mL甲苯加入250 mL的反应瓶中，于50℃下滴加5.0 g（0.049 mol）乙酸酐搅拌10 h。冷却，加入50 mL甲苯，用HCl调pH值至1～2，分出有机层，水层用50 mL甲苯萃取，合并有机相，用60 mL水洗2次，浓缩得稠状固体8.1 g，加入正己烷搅拌均匀，结晶，过滤干燥得黄色固体中间体Ⅰ5.4 g，收率为70.7%。

1.2.6 2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸（化合物5）的合成

在装有搅拌器和温度计的500 mL反应瓶中,加入200 mL水和200 mL二氧六环，冷却至5～10℃，加入37.5 g（0.5 mol）甘氨酸和30 g（0.75 mol）氢氧化钠，搅拌溶解后在5～10℃下滴加120 g（0.55 mol）二碳酸二叔丁酯，滴加完毕，升至室温，继续搅拌10 h。减压蒸出溶剂二氧六环，加入400 mL水和适量冰块，用HCl调pH值至1～2，用200 mL乙酸乙酯萃取2次，水相用500 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用50 mL水洗2次至中性，无水硫酸钠干燥浓缩，得70 g白色固体化合物5，收率为80%。

1.2.7 2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐（中间体Ⅱ盐酸盐）的合成

在装有搅拌器和温度计的500 mL反应瓶中,加入17.5 g（0.1 mol）2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸和100 mL乙酸乙酯，然后加入16.2 g（0.1 mol）N,N-羰基二咪唑，冷却至0～5℃，滴加10.4 g（0.105 mol）三氟乙胺，滴加完毕，升至室温，继续搅拌6 h。加入100 mL乙酸乙酯，缓慢加入10～20 mL盐酸，有分层，有机层水洗至中性，充入干燥氯化氢气体，过滤得白色固体18 g，收率为71%。

1.2.8 氟雷拉纳的合成

称取6.27 g（0.015 mol）中间体Ⅰ于100 mL圆底烧瓶，加入100 mL二氯甲烷溶解，加入4.12 g（0.015 mol）叠氮磷酸二苯酯（DPPA），冰浴控温在5℃，冰浴下缓慢滴加3.3 g（0.03 mol）三乙胺，该温度下反应1 h。将反应液移至室温反应，分批加入2.8 g（0.015 mol）中间体Ⅱ盐酸盐，继续反应12 h。TLC检测反应完全后，加入蒸馏水继续搅拌，用30 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，分别用20 mL蒸馏水洗涤3次、20 mL饱和食盐水洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得7.2 g白色固体氟雷拉纳，收率为86.7%。1H NMR（CDCl3，300 MHz），δ：7.4-7.55（m，6H）、6.69-6.85（m，2H）、4.20（d，J=5.7 Hz，2H）、4.08（d，J=17.1 Hz，1H）、3.96（m，2H）、3.71（d，J=17.1 Hz，1H）、2.47（s，3H）。

2 结论

本研究以2-氟甲苯为起始原料，经乙酰氯酰化，氰化钠氰基取代和硫酸水解得到4-乙酰基-2-甲基苯甲酸，然后与3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮经缩合，脱水，环化得到中间体Ⅰ；以甘氨酸为原料，在碱NaOH作用下，与二碳酸二叔丁酯反应生成2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸，然后在N,N-羰基二咪唑和4-二甲胺吡啶的催化下，与三氟乙胺反应，随后充入氯化氢，得到中间体Ⅱ盐酸盐。在叠氮磷酸二苯酯（DPPA）的催化下，中间体Ⅰ与中间体Ⅱ盐酸盐反应得到目的产物氟雷拉纳。该路线原料易得，价格便宜，产率较高，达86.7%，适用于工业化合成氟雷拉纳。