不同剂量阿托伐他汀钙对心脏瓣膜手术患者术后心房颤动的预防作用及心脏瓣膜术后心房颤动的影响因素分析▲

王 芯 陶 杰

(1 云南省第一人民医院/昆明理工大学附属医院心脏大血管外科，昆明市 650000，电子邮箱：drwangx1994@163.com；2 昆明医科大学第一附属医院心脏外科，云南省昆明市 650032)

心房颤动(简称房颤)是临床上最常见的心律失常之一[1]，也是心脏外科手术术后常见的并发症[2]。术后房颤(postoperative atrial fibrillation,POAF)是指排除患者术前罹患各种类型房颤、心房扑动和房性早搏等室上性心律失常，在术后新出现的房颤，一般特指心脏外科手术术后新出现的房颤。目前POAF的发病机制尚未完全明确，心脏外科术后有众多因素可能会导致患者因难治性和局部性心电折返而发生POAF[3]。有研究表明，在心脏外科术后局部和全身炎症可能诱导POAF的发生[4]。氧化应激可以诱导内皮细胞出现炎症和衰老，他汀类药物具有抗炎和抗氧化的作用，可以预防炎症和氧化应激，从而改善内皮功能[5]。曹爱华等[6]的研究表明，增加阿托伐他汀的治疗剂量可以增强其抗炎、抗氧化的效果，80 mg/d阿托伐他汀组的抗炎作用明显优于40 mg/d阿托伐他汀组和20 mg/d阿托伐他汀组，且无不良反应发生。基于此，本研究分析不同剂量阿托伐他汀钙对心脏瓣膜手术患者POAF的预防作用，并探讨心脏瓣膜手术患者发生POAF的独立危险因素，为制定POAF的临床诊疗方案提供理论依据。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取2019年1月至2020年1月于昆明医科大学第一附属医院住院且需行心脏外科手术的88例患者为研究对象。纳入标准：需在体外循环下行瓣膜手术的心脏瓣膜病变者；窦性心律；年龄18～80岁；术前血清电解质水平正常。排除标准：术前或既往存在任何类型的房颤、房扑等室上性心律失常；同期合并行冠状动脉搭桥术、大血管手术；急诊手术者；甲状腺功能障碍者；左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤35%；感染性心内膜炎者；既往有活动性肝病或慢性肝病病史；酗酒者(酗酒的定义：一次喝5瓶及以上啤酒，或者血液中酒精含量达到或高于0.08 g/dL。)；入院前长期接受他汀类药物治疗者。按照随机数字表法将患者分为小剂量组(n=31)、大剂量组(n=30)和空白对照组(n=27)。3组患者的临床资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。本研究已获得昆明医科大学第一附属医院伦理委员会(2019伦审L第44号)的批准同意，且所有患者均对本研究知情同意。

表1 3组患者临床资料的比较

1.2 治疗方法

1.2.1 分组及干预措施：既往研究表明，他汀类药物在用药3 d后发挥抗炎作用，所以本研究的术前用药时间为至少3 d[7]。阿托伐他汀钙购自美国辉瑞公司(国药准字J20171062，规格：20 mg/片)。按相应分组进行干预：(1)小剂量组(20 mg/d)，术前至少3 d、术后当天至术后第7天，每晚睡前口服阿托伐他汀钙20 mg(如未脱机拔管则采用鼻饲)；(2)大剂量组(80 mg/d)，术前至少3 d、术后当天至术后第 7天，每晚睡前口服阿托伐他汀钙80 mg(如未脱机拔管则采用鼻饲)；(3)空白对照组，围术期不应用任何药物预防POAF。

1.2.2 手术及围术期处理：所有患者术前均给予低流量吸氧、肺功能锻炼，无用药禁忌的情况下口服强心、利尿、补钾药物并静滴极化液等进行常规治疗，同时监测血清电解质，维持水电解质平衡。除常规治疗外，按分组情况给予相应剂量阿托伐他汀钙片口服治疗。所有患者的手术均由同一术者行常规正中开胸瓣膜置换和/或成形术。术后所有患者均入住ICU，给予呼吸机辅助通气，静脉给予多巴胺、米力农等血管活性药物，心脏瓣膜术后给予标准化监护治疗；常规给予低分子肝素联合华法林或单纯使用华法林抗凝，维持国际标准化比值在1.8～2.5之间。

1.2.3 停药指征：受试期间若患者出现血清磷酸肌酸激酶≥正常值上限的5倍、丙氨酸氨基转移酶≥正常值上限的3倍、肌酐≥221 μmol/L等不良反应需停药。

1.3 POAF的判定标准 从所有患者术后入住ICU即刻开始，在最初的72 h内进行连续心电监测，随后每天行12导联体表心电图检查，直至术后第7天受试结束；将术后新出现房颤且持续时间超过5 min(无论有无症状)定义为POAF，统计3组患者POAF的发生情况，分析POAF发生的影响因素。

1.4 统计学分析 采用IBM SPSS 26.0软件进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验对计量资料进行正态性检验，正态分布的计量资料以(x±s)表示，偏态分布的计量资料以[M(Q1,Q3)]表示，比较采用Mann-Whitneyu检验或Kruskal-WallisH检验；计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归模型(输入法)分析瓣膜手术患者发生POAF的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组患者POAF发生情况的比较 本研究无因出现停药指征而需停药受试者。3组患者POAF发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中大剂量组患者的POAF发生率低于小剂量组和空白对照组的POAF发生率(均P<0.05)，而小剂量组与空白对照组的POAF发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组患者POAF发生情况的比较[n(%)]

2.2 发生POAF者与未发生POAF者临床资料的比较 发生POAF者与未发生POAF者的年龄、LAD、术后机械通气时间差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表3 发生POAF者与未发生POAF者临床资料的比较

2.3 影响瓣膜手术患者发生POAF的多因素Logistic回归分析 将阿托伐他汀钙剂量及患者年龄、LAD水平、主动脉阻断时间作为自变量，将瓣膜手术患者是否发生POAF作为因变量，纳入多因素Logistic回归模型中(输入法)进行分析，变量赋值情况见表4。结果显示，大剂量(80 mg/d)阿托伐他汀钙、年龄、LAD是瓣膜手术患者发生POAF的影响因素(均P<0.05)，见表5。

表4 变量赋值表

表5 影响瓣膜手术患者发生POAF的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

尽管已有诸多研究探讨了心脏手术POAF的病理生理学机制，但目前POAF的发病机制尚未完全阐明，炎症反应被认为是POAF的主要发病机制[8]，心脏外科手术后，局部和全身炎症反应可能为心脏心电折返小波的形成奠定了基础[9]，这是房颤发生和维持的重要基础之一。他汀类药物可以抑制3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，具有降低LDL、胆固醇水平的作用，常常用于缺血性心脏病和卒中的一级和二级预防；此外，他汀类药物还具有抗炎和抗氧化特性，其多效性被认为可以预防心脏手术POAF。

本研究结果显示，小剂量组与空白对照组的POAF发生率差异无统计学意义(P>0.05)，提示小剂量阿托伐他汀钙不能有效地预防瓣膜手术POAF的发生，这与Patti等[10]对心脏瓣膜手术患者的研究结果相似，但与Yamashita等[11]对行冠状动脉旁路移植术患者的研究结果相矛盾。给予行心脏瓣膜手术和冠状动脉旁路移植术的患者他汀类药物预防POAF可出现不同的结果，这可能是由于心脏瓣膜病更易导致心房异质性改变和电生理、结构重构，而单纯冠心病患者很少发生心房异质性改变、心房电生理和心房结构重构。此外，人种、用药方案、纳入和排除标准、合并用药及变量控制方式等的不同也可能导致结果不同。本研究结果还显示，大剂量组的POAF发生率低于空白对照组(P<0.05)，提示大剂量阿托伐他汀钙(80 mg/d)的应用在降低瓣膜手术患者POAF发生率方面具有显著的优势，这与Kourliouros等[12]的研究结果相似。此外，大剂量组的POAF发生率也低于小剂量组(P<0.05)，说明相较于小剂量阿托伐他汀钙(20 mg/d)，大剂量阿托伐他汀钙(80 mg/d)对瓣膜手术患者POAF的预防作用更显著。

本研究中，发生POAF者与未发生POAF者的年龄、LAD、术后机械通气时间差异均有统计学意义(均P<0.05)。心房组织的结构、功能或电生理改变可促进POAF的发生和发展，而心房结构重构归因于左心房扩张、LAD的增大和左房纤维化[13]，与年龄相关的心房重构会导致心房纤维化和心电传导速度异常[14]。另外，随着年龄的增长，窦房结退行性改变可导致心脏不易维持窦心心律[15]。年龄是目前几乎所有研究一致认可的，也是最早被研究的POAF独立危险因素，有研究表明，心脏外科手术术后患者年龄每增加10岁，其POAF的发生率则增加约75%[16]。Gu等[17]认为，左心房扩大与患者年龄可作为预测POAF发生的因素，有助于识别可能具有POAF高风险的患者。既往有研究证实，术后机械通气时间超过6 h的患者，其POAF的发生率比术后机械通气在6 h以内的患者增加约70%[18]。但在临床工作中发现心脏外科患者术后发生心律失常将会延长术后机械通气时间[19-20]。本研究单因素分析结果显示术后机械通气时间对POAF的发生存在影响，但考虑术后机械通气时间与POAF的发生可能互为因果关系或相互恶性促进，因此笔者不认为其对POAF的发生存在显著影响，故未将术后机械通气时间纳入多因素Logistic回归分析中，但今后仍有待进一步研究验证。

众所周知，在心脏外科手术中，体外循环是术后发生全身炎症的重要原因[21]。据推测，体外循环时间、主动脉阻断时间对POAF的发生具有重要影响[22]，但在本研究中，发生POAF者与未发生POAF者的体外循环时间、主动脉阻断时间差异均无统计学意义(均P>0.05)，本研究也未发现性别、体质指数、纽约心功能分级、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、COPD病史、慢性肾功能不全病史、LVEF、LVEDD、瓣膜病变类型、手术方式等因素对POAF的发生存在影响。这与既往研究[11,23]的结论不一致，可能是因为不同研究中存在的抽样误差不同，也可能是由手术效果存在个体化差异，以及各研究对POAF的定义不同，今后仍需进一步行多中心、大样本量的研究加以证实。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，使用大剂量阿托伐他汀钙(80 mg/d)、年龄、LAD对瓣膜手术患者POAF的发生有显著影响(均P<0.05)，年龄和LAD的增长/增大增加了瓣膜手术患者POAF的发生风险，而预防性使用大剂量阿托伐他汀钙可以降低POAF的发生风险。

综上所述，围术期应用大剂量阿托伐他汀钙(80 mg/d)可有效地预防心脏瓣膜手术患者发生POAF，且年龄越大、LAD越大，POAF发生率越高。但本研究存在许多不足之处，例如本研究为单中心、小样本量的临床试验，而且没有进行中长期随访，这可能会影响研究结果的可靠性；本研究没有对比不同他汀类药物的疗效，并不能预测其他他汀类药物是否能获得预期效果；本研究未排除使用血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂的患者，而这两种药物可能会降低POAF的发生率[24-25]。因此今后还需要进一步研究验证本研究结论。