信迪利单抗联合多西他赛与洛铂方案对复发性食管癌的治疗效果

苗凤真，杜伟

（息县人民医院 肿瘤科，河南 信阳 464300）

食管癌主要由亚硝胺类化合物、真菌毒素、生活习惯等因素引起，患者多表现为吞咽哽噎、进食困难等症状，威胁患者的生命健康［1］。目前，治疗食管癌以手术、放化疗等综合治疗为主，但单纯放疗会促进肿瘤局部纤维化，预后较差且容易复发转移，增加了患者的痛苦。针对复发性食管癌临床以化疗为主，其中多西他赛联合洛铂（docetaxel and lobaplatin，DL）方案作为常用的化疗方案，可增强对癌细胞的杀灭功效，避免癌细胞加速繁殖，但对患者生存期的延长效果有限，需寻求其他药物联合治疗［2］。研究证明，免疫检查点抑制剂在复发性食管癌的治疗中取得了较好的疗效，信迪利单抗作为一种免疫抑制剂，具有持久稳定、高亲和力的特点，对多种恶性肿瘤均具有较好的疗效［3］。鉴于此，本研究将重点分析信迪利单抗联合DL方案在复发性食管癌治疗中的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经过息县人民医院医学伦理委员会审批，选取2019年2月至2020年6月医院收治的72例复发性食管癌患者，患者或家属已签署知情同意书。根据治疗方式将患者分为对照组和观察组，各36例。对照组：男20例，女16例；年龄50～65岁，平均（57.43±2.12）岁；病变部位为食管下段11例，食管中段18例，食管上段7例；放疗至复发时间7～16个月，平均（11.25±1.36）个月；远处转移情况为肺转移12例，肝转移16例，骨转移6例，其他2例。观察组：男21例，女15例；年龄50～66岁，平均（57.64±2.23）岁；病变部位为食管下段12例，食管中段17例，食管上段7例；放疗至复发时间6～16个月，平均（11.17±1.28）个月；远处转移情况为肺转移11例，肝转移15例，骨转移7例，其他3例。两组性别、年龄、病变部位、放疗至复发时间以及远处转移情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可对比性。

1.2 纳入及排除标准（1）纳入标准：①符合《外科学》［4］中食管癌的诊断标准且经食管镜、病理学活检确诊；②首次复发；③可耐受本研究用药和放疗；④预计生存周期＞5个月，接受治疗前可进食流质食物；⑤入院时患者检测程序性死亡配体1均为高表达；⑥定期至院接受随访，至少随访1 a。（2）排除标准：①伴免疫功能障碍；②伴有严重感染；③合并其他恶性肿瘤；④严重肝、肾功能不全；⑤食管癌穿孔；⑥整体身体情况较差。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 患者接受DL方案化疗：第1天，静脉滴注多西他赛注射液（广东星昊药业有限公司，国药准字H20178011）75 mg·m－2，滴注1 h，每日1次；第1～2天，静脉滴注注射液洛铂（海南长安国际制药有限公司，国药准字H20050309）30 mg·m－2，滴注2 h，每日1次。21 d为1个治疗周期，连续治疗4个周期。

1.3.2 观察组 在对照组基础上，第1天静脉滴注信迪利单抗注射液［信达生物制药（苏州）有限公司，国药准字S20180016］200 mg，滴注30～60 min，每日1次。21 d为1个治疗周期，连续治疗4个周期。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效 根据实体瘤疗效评价标准［5］和影像学检查对患者治疗4个周期的效果进行评定。完全缓解，即原发部位及对应转移部位肿瘤病灶全部消失且至少维持4周；部分缓解，即原发部位及对应转移部位肿瘤病灶直径总和缩小≥30%，且至少维持4周；疾病稳定，即原发部位及对应转移部位肿瘤病灶直径总和缩小未达30%或增加未达20%，且至少维持4周；疾病进展，即原发部位及对应转移部位肿瘤病灶直径总和增大≥20%，且至少维持4周。总缓解率为完全缓解率与部分缓解率之和。

1.4.2 毒副反应 记录患者治疗期间发生的毒副反应，如腹泻、恶心、呕吐、肺炎、骨髓抑制等。

1.4.3 生存情况 全部患者治疗结束后均进行1 a随访，具体方法：患者出院后定期随访，以门诊随诊为主、电话随访为辅，患者需在出院后3～5周返回医院进行第1次随访，之后每3个月复查1次，若随访期间患者出现任何不适症状需随时回院就诊。记录患者随访期间的生存情况。

1.5 统计学方法采用SPSS 23.0统计软件进行数据处理。计数资料以频数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验，复发性食管癌患者生存情况采用Kaplan－Meier法检验，总体生存时间差异对比采用log－rank法检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效治疗4个周期，观察组总缓解率高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组疗效比较（n，%）

2.2 毒副反应治疗期间，两组毒副反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组毒副反应对比（n，%）

2.3 生存情况随访1 a，随访期间无失访。观察组存活29例，病死7例，1 a生存率为80.56%（29／36）；对照组存活21例，病死15例，1 a生存率为58.33%（21／36）。观察组1 a生存率较对照组高（χ2＝4.189，P＝0.041）。

3 讨论

食管癌是较为常见的恶性肿瘤之一，具有发病率高、病死率高、病因复杂等特点，由于早期症状无明显临床表现，大多数患者确诊时病情已发展成中晚期，不仅错失了手术治疗的最佳时机，而且癌细胞已出现微转移，早期手术治疗只能对肿瘤病灶和周围组织有效，对已经出现远处转移的癌细胞无效，以至于增加了治疗难度，影响预后情况，增加了复发的风险［6］。在复发性食管癌中应用化疗不仅可消灭原发病灶中残留的癌细胞，还能够全面清扫已转移的病灶。其中DL化疗方案是目前治疗复发性食管癌的常用方案，化疗药物有效缩小肿瘤细胞，改善肿瘤细胞氧供，从而在一定程度上抑制了癌细胞的远处转移，改善患者的预后。DL方案中多西他赛是一种细胞周期特异性放射增敏剂，具有阻止微管解聚、稳定微管以及乏氧增敏的作用，可起到杀灭肿瘤细胞的效果［7］。洛铂是第3代铂类抗肿瘤药物，其抗肿瘤作用强于卡铂、顺铂，具有良好的消灭肿瘤效果，且对耐顺铂的肿瘤细胞仍具有一定程度的细胞毒作用［8］。但患者经长时间化疗毒副反应明显，且远期生存率低。因此，积极寻求其他药物联合治疗，对提高复发性食管癌远期生存率、延长生存期至关重要。

信迪利单抗是一种程序性死亡受体1（programmed death－1，PD－1）单克隆抗体，可激活T细胞发现并杀灭肿瘤细胞，增强免疫抗肿瘤效应，对多种恶性肿瘤疗效确切，近年来更多应用于复发性食管癌的治疗中［9］。本研究结果显示，观察组治疗4个周期后总缓解率高于对照组，随访1 a生存率高于对照组。这表明信迪利单抗联合DL方案应用在复发性食管癌治疗中可提高疗效和生存率。分析原因在于，PD－L1在食管癌细胞中有上调表达，可与T细胞中的PD－1结合，从而抑制T细胞活化和增殖，诱导免疫逃逸。信迪利单抗可通过与PD－1结合，阻断T细胞PD－1与癌细胞上PD－L1的结合，增强T细胞的活性和增殖，改善肿瘤微环境，解除免疫逃逸。同时能够再次激活CD4＋T细胞，增强T细胞对癌细胞的识别和杀灭功能，从而调动人体自身免疫系统进行抗肿瘤，进而提高总缓解率，延长生存时间［10－11］。DL方案中多西他赛可有效阻碍微管蛋白解聚，起到稳定微管的作用，同时可抑制细胞的增殖和有丝分裂，促进癌细胞凋亡。洛铂可通过干扰癌细胞DNA的复制，起到阻碍癌细胞增殖和分裂的作用，从而发挥抗肿瘤的功效［12－13］。因此，信迪利单抗联合DL方案治疗复发性食管癌患者的效果确切，可延长生存期限。

本研究结果还显示，治疗期间，两组患者毒副反应总发生率比较无明显差异，说明信迪利单抗联合DL方案应用在复发性食管癌治疗中不会增加毒副反应。信迪利单抗可再次激活机体内CD4＋免疫细胞，增强机体正常的免疫力，免疫功能提高可能也会导致机体免疫失衡，出现一系列免疫相关的不良反应，但总体毒副作用较轻，发生的1～2级毒副反应占大部分，3级毒副反应发生率较低，且经过积极对症治疗后患者均可耐受毒副反应，安全性尚可［14］。DL方案中多西他赛对处在G0期的细胞无消灭作用，而机体大多数正常组织细胞处于G0期，说明多西他赛在消灭癌细胞的同时不会增加对正常组织细胞的损伤，从而降低机体应激反应。洛铂虽具有和顺铂相似的抗肿瘤效果，但洛铂的骨髓抑制、肾毒性等毒副作用较轻，且停药后均可自行缓解。DL方案可诱导免疫原性肿瘤细胞的凋亡，与信迪利单抗联合治疗复发性食管癌可能起到相辅相成的功效，不会明显增加复发性食管癌患者治疗期间毒副反应的发生，安全性尚可［15］。本研究结果显示两组毒副反应发生率均偏高，可能与患者均为复发性食管癌且接受多种联合治疗方式有关，虽然毒副反应偏高，但大部分为1～2级毒副反应，均在患者可耐受的范围内。此外，本研究仍具有一定的局限性，如纳入的研究样本数量较少，且治疗后随访时间较短等，未能探讨信迪利单抗联合DL方案对复发性食管癌患者的远期疗效，得出的数据可能存在一定程度的偏差，但仍可以说明信迪利单抗联合DL方案应用在复发性食管癌治疗中具有较好的生存获益，且不会明显增加毒副反应，对复发性食管癌的临床治疗具有一定的指导价值。未来仍需要进一步研究，增加研究样本数量，延长随访时间，以提高数据的准确性，为后续临床治疗复发性食管癌提供更加可靠的数据支持。

综上所述，信迪利单抗联合DL方案可提高复发性食管癌的疗效和生存率，且不增加毒副反应。