血清IL-6和LDH水平在小细胞肺癌广泛期患者预后评估中的价值

王莹，王文杰

1.南京医科大学附属苏州医院（苏州市立医院）肿瘤内科,江苏苏州 215001；2.南京医科大学附属苏州医院（苏州市立医院）肿瘤放射治疗科,江苏苏州 215001

肺癌作为癌症相关死亡的主要病因之一，在我国占所有癌症死亡总人数的30%[1]。肺癌可依据生物学特性进一步细分为非小细胞肺癌及小细胞肺癌。在所有肺癌中小细胞肺癌约占13%，恶性程度极高且侵袭性极强，因此易发生早期区域淋巴结及远处转移，预后极差，不经治疗的患者的中位生存期仅为3～4个月[2]。为进一步评估小细胞肺癌患者的病情、改善预后，近期的多项研究开始聚焦可作为小细胞肺癌预后评估的相关指标。白细胞介素-6（IL-6）是一种炎症因子，参与调节多种机体生物学活动，例如参与宿主免疫防御机制，调节肿瘤细胞的生长和分化，在肿瘤的发生和发展中发挥重要的作用[3]。乳酸脱氢酶（LDH）是在糖酵解过程中催化葡萄糖向乳酸转化的关键酶，作为系统性炎症的一项重要指标，LDH与包括小细胞肺癌在内的多种实体肿瘤的预后密切相关[4]。该文选取2016年1月—2019年5月苏州市立医院收治的病理确诊为小细胞肺癌广泛期患者44例,研究血清IL6、LDH水平，评估这两项指标与小细胞肺癌广泛期患者预后之间的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究选取苏州市立医院收治的确诊为小细胞肺癌广泛期的患者共44例。研究已通过苏州市立医院伦理委员会批准。所有患者依据WHO第8版分期筛选。所有患者均完成依托泊苷+顺铂（EP）方案化疗6周期。患者年龄38～72岁，平均（57.3±8.2）岁。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：经肺组织活检、纤维支气管镜下或CT引导下细胞学检查确诊为小细胞肺癌；既往未行放化疗及其他辅助治疗；既往未行胸腔侵入性操作及肺部手术、病历及随访资料完整。排除标准：非小细胞肺癌患者；合并其他类型肿瘤者；合并严重内科疾病及全身感染性疾病者；既往肺癌复发者。所有入选患者均已签署知情同意书。

1.3 方法

所有入选患者经肘静脉采集外周静脉血。同时，为排除激素昼夜节律对IL-6、LDH水平的影响，所有患者在采血前均禁食8 h，于早上6:30-7:30从肘静脉采集外周血样本5～7 mL。血液样本使用血液学分析仪(Sysmex XE-2100；Sysmex，日本神户)进行分析。

1.4 观察指标

采用电话随访、门诊复查及入院评估等方式进行随访，随访截止至2020年5月30日，收集并评估入组患者的总生存期（OS）。

1.5 统计方法

采用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料采用中位数以及95%CI表示，进行秩和检验。Kaplan-Meier法绘制生存曲线，分析血清IL-6、LDH水平高低对小细胞肺癌广泛期患者预后是否有影响。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果

截至2020年5月30日，44例患者均完成随访，随访时间3.8～19.94个月。

2.2 血清IL-6高组与低组小细胞肺癌广泛期患者Kaplan-Meier生存曲线分析

根据血清IL-6中位数将患者分为两组：IL-6≥4.94 pg/mL者共22例，定义为高组，IL-6＜4.94 pg/mL者共22例，定义为低组。血清IL-6高组中位OS为7.85(95%CI5.233～9.468)个月；低组OS为12.4(95%CI 9.714～17.286)个月。血清IL-6水平低组总生存期较高组更高，两者差异有统计学意义（Z=0.042，P=0.001）。见图1。

图1 IL-6高组与低组小细胞肺癌广泛期患者OS分析

2.3 血清LDH高组与低组小细胞肺癌广泛期患者Kaplan-Meier生存曲线分析

根据血清LDH中位数将患者分为两组：LDH≥196 U/L者共21例，定义为高组，＜196 U/L者共23例，定义为低组。血清LDH高组OS为7(95%CI 5.774～10.226)个月；低组OS为12(95%CI 8.714～16.286)个月。血清LDH水平低组总生存期较高组更高，两者差异有统计学意义（Z=0.036，P=0.007）。见图2。

图2 LDH高组与低组小细胞肺癌广泛期患者OS分析

3 讨论

小细胞肺癌是最常见的肺神经内分泌肿瘤，具有一系列特殊的生物学行为，例如肿瘤细胞倍增时间短、生长迅速，侵袭性高，易早期发生远处转移等[2]。因此，相比于非小细胞肺癌，绝大多数小细胞肺癌患者在确诊时已是晚期，往往已丧失手术机会，由于治疗手段有限，病死率高，5年生存率不足7%[5]。既往多项研究证实炎症反应与肿瘤的发生和发展、侵袭、血管生成和远处转移密切相关[6]。因此，该研究将通过探讨治疗前初始血清IL-6、LDH水平与小细胞肺癌广泛期患者预后的相关性，评估IL-6、LDH是否可作为小细胞肺癌广泛期患者的预后评估指标。

IL-6作为一种重要的炎症因子，参与调节机体炎症反应与免疫应答。此外，IL-6被证实是多种肿瘤的生长调节因子，尚能诱导肿瘤缺氧微环境、参与肿瘤血管生成。既往的多项研究证实IL-6水平升高与多种实体恶性肿瘤的不良预后密切相关[7]，尤其是非小细胞肺癌。然而，鲜有相关研究报道血清IL-6水平与小细胞肺癌患者预后的相关性。2018年，Xi Ding等[3]的一项回顾性研究报道，血清IL-6水平＞5.9 pg/mL是影响不吸烟的晚期小细胞肺癌患者预后的一项独立危险因子。基于IL-6在肿瘤发生和发展中的作用，该研究认为高IL-6水平与小细胞肺癌患者预后不良的相关机制可能包括以下几种。①血清IL-6水平升高被证实与肺癌患者的癌因性疲劳和恶液质状态密切相关，因此，血清IL-6水平越高的患者往往肿瘤负荷更重，肿瘤进展更快、机体消耗更大，因此预后更差[8-9]。②IL-6作为一种多功能炎症因子，主要由肿瘤细胞和免疫细胞分泌，其水平上调可抑制祖红细胞的增殖，减少促红细胞生成素的分泌，降低血循环中红细胞寿命，甚至削弱胃肠道对铁元素的吸收，导致肿瘤相关性贫血和肿瘤进展，从而降低患者的生活质量、削弱各种抗肿瘤治疗的效果，最终影响患者的生存期[10]。考虑到血清IL-6水平升高与肿瘤性贫血之间的关联，且晚期肿瘤患者通常合并有不同程度的肿瘤性贫血，推测血清IL-6升高的患者预后可能更差。在该研究中，血清IL-6水平≥4.94 pg/mL的小细胞肺癌广泛期患者的OS为7.85个月，远低于血清IL-6＜4.94 pg/mL组的12.4个月（P=0.001）。该研究结果与既往Ding等人[3]的是一致的，即血清IL-6水平越高的晚期小细胞肺癌患者预后越差。然而，考虑到目前鲜有研究报道IL-6影响小细胞肺癌发生和发展的具体机制，以及IL-6在小细胞肺癌患者预后评估中的作用，在今后的研究中，将进一步探究是否可将血清IL-6水平与血红蛋白相结合用于小细胞肺癌广泛期患者的预后评估。

Warburg现象是指即使是在供氧充足的肿瘤微环境下，肿瘤细胞依然通过糖酵解为各种细胞活动供能[11]。因此，作为参与糖酵解的关键酶，机体LDH水平一定程度上反应了肿瘤组织的代谢水平及活跃状态。在50%～60%的小细胞肺癌患者中可检测到血清LDH水平的升高，既往多项研究也已证实血清LDH水平与小细胞肺癌患者的预后密切相关[12-13]。例Liang Zhou等[14]的一项回顾性研究表明血清LDH水平＞370 U/L的小细胞肺癌广泛期患者较LDH在245～370 U/L的患者预后更差。该研究推测高血清LDH与小细胞肺癌不良预后的可能机制包括以下几种：①小细胞肺癌倍增时间短、肿瘤生长迅速，根据Warburg现象，血清LDH水平一定程度上反映了肿瘤细胞代谢活跃状态，血清LDH值越高意味着肿瘤细胞增殖越快，肿瘤负荷越重、侵袭性越高[15]。②血清LDH水平升高可诱导缺氧诱导因子（HIF-α）的级联反应，加强肿瘤微血管形成，促进肿瘤的远处转移。同时激活的HIF-α可增强LDH的活性，并参与构建有利于肿瘤血管生成、血道转移的肿瘤微环境，形成恶性循环[16]。③LDH活性增强引起的乳酸大量堆积可激活各种免疫抑制细胞，如调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞，削弱机体的抗肿瘤免疫反应，有利于形成免疫抑制的肿瘤微环境[17]。该研究结果表明，血清LDH≥196 U/L的小细胞肺癌广泛期患者OS为7个月，远低于LDH＜196 U/L组的12个月（P=0.007），即血清LDH更高的小细胞肺癌广泛期患者的预后更差，与前文提到的Zhou等的研究结果是一致的。

综上所述，该研究通过分析血清IL-6、LDH与小细胞肺癌广泛期患者OS的关系，发现血清IL-6、LDH水平高的小细胞肺癌广泛期患者预后更差。考虑到血液生化、血清细胞因子检测在临床工作中已广泛开展，具有价格低廉且检测方便的优势，IL-6、LDH可运用于小细胞肺癌广泛期患者的预后评估。然而，该研究仍有以下几点不足之处：样本量偏少，且来自单一中心，未将患者的吸烟状况纳入研究。为了更科学地评估血清IL-6、LDH对小细胞肺癌广泛期癌患者预后判断的意义，会在今后的研究中扩大样本、进一步探究化疗或放疗后血清IL-6、LDH的变化情况对小细胞肺癌广泛期患者预后的影响，为小细胞肺癌预后的评估提供更可靠有效的依据。