促排卵汤联合枸橼酸氯米芬胶囊对多囊卵巢综合征肥胖患者血清淀粉样蛋白P、脂肪细胞因子、白细胞介素-18的调控作用及机制研究

曾绮琪,黄嘉颖,刘雅旋

(广东省汕尾市人民医院,广东 汕尾 516600)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是青春期及孕龄期女性常见的生殖功能障碍合并代谢障碍的内分泌失调类疾病,其中肥胖患者较常见[1]。目前临床研究认为PCOS与肥胖均能导致育龄女性生殖能力低下及不孕症的风险增加[2],且PCOS与肥胖相互作用,如肥胖能影响PCOS的不同表型,并对PCOS的治疗及患者的生育结局产生直接影响,而PCOS能导致肥胖的发生或加重肥胖表现[3]。血清淀粉样蛋白P(SAP)、脂肪细胞因子(Apelin)与白细胞介素-18(IL-18)为PCOS重要的标志物,且均与人体炎性反应、免疫功能、脂质代谢存在一定关系。本研究选择72例PCOS肥胖患者为观察对象,探讨促排卵汤联合枸橼酸氯米芬胶囊对患者SAP、Apelin、IL-18水平的调控作用,现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2019年1月至2021年1月汕尾市人民医院妇产科门诊收治的PCOS肥胖患者72例,年龄21～33岁,平均(26.83±5.04)岁;病程0.5～7.0年,平均(4.02±1.09)年;体质量45.5～67.0 kg,平均(55.24±4.32)kg,体质量指数(BMI)为24.72～35.01 kg/m2,平均(27.47±1.35)kg/m2。将72例患者按照随机数字表法分为对照组和观察组,每组36例。对照组年龄21～31岁,平均(26.12±4.97)岁;病程0.5～6.0年,平均(3.96±0.99)年。观察组年龄23～33岁,平均(27.54±5.32)岁;病程0.5～7.0年,平均(4.08±1.14)年。两组患者一般资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。本研究符合«药物临床试验伦理审查工作指导原则»中相关伦理要求[4]。

1.2 纳入标准 参考«多囊卵巢综合征诊断标准解读»中PCOS的诊断标准,患者存在月经稀发或闭经或不规则子宫出血的必要临床表现[5];夫妻性生活正常,男方无性功能障碍;完成整个随访疗程,病历资料完整,依从性佳;对本研究所用药物无严重不良反应。

1.3 排除标准 子宫、卵巢解剖结构异常者;近3个月服用避孕药、激素类药物者;引起高雄激素的库欣综合征、卵巢或分泌雄激素肾上腺肿瘤等疾病者;引起排卵异常的下丘脑-垂体功能低下、高催乳素血症、卵巢功能不全等疾病者。

2 治疗方法

2.1 对照组 给予枸橼酸氯米芬胶囊(上海衡山药业有限公司,国药准字H31021107,50 mg/粒)口服治疗,自月经第5日开始服用,每日50 mg。连用5 d,连续治疗3个月经周期。

2.2 观察组 给予枸橼酸氯米芬胶囊(同对照组)联合促排卵汤治疗。促排卵汤主方组成:炒当归、菟丝子、麸炒白术、川芎、牡丹皮、丹参、薏苡仁各10 g,续断片、赤芍、苍术、茯苓各15 g。辨证加减:兼脾虚者,重用白术、薏苡仁,加用山药;兼血瘀者,重用川芎、丹参,加用五灵脂;兼肝郁者,加郁金、柴胡。中药均由本院中药房统一煎制,自月经第5日开始服用,每日1剂,分早晚温服。连用5 d,连续治疗3个月经周期。

3 疗效观察

3.1 观察指标 ①SAP、Apelin、IL-18水平。采集两组患者治疗前后空腹静脉血,离心提取血清保存待检,均采用酶联免疫法测定。②中医证候积分。参考«中药新药临床研究指导原则(试行)»,主症包括不孕、经期腹痛、月经周期,次症包括有血块、腰膝酸痛、性欲低下、头晕耳鸣等[6]。主症分为无症状(0分)、轻度(2分)、中度(4分)、重度(6分),次症分为无症状(0分)、轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分),得分越高表明症状越严重。③临床疗效。痊愈:月经周期、卵巢及激素水平正常,有排卵并妊娠;显效:月经周期、卵巢及激素水平正常,有排卵未妊娠;有效:月经周期不正常,卵巢及激素水平明显改善,有排卵未妊娠;无效:月经周期、卵巢及激素水平未改善,无排卵和妊娠。总有效率＝(痊愈例数＋显效例数＋有效例数)/总例数×100%。

3.2 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差(±s)表示,采用配对样本t检验;计数资料采用例(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05为差异存在统计学意义。

3.3 结果

(1)SAP、Apelin、IL-18水平比较 治疗前,两组患者SAP、Apelin、IL-18水平比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组患者SAP、Apelin、IL-18水平均较治疗前降低,且观察组均低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组多囊卵巢综合征肥胖患者治疗前后血清淀粉样蛋白P、脂肪细胞因子、白细胞介素-18水平比较(±s)

表1 两组多囊卵巢综合征肥胖患者治疗前后血清淀粉样蛋白P、脂肪细胞因子、白细胞介素-18水平比较(±s)

注:1.SAP,血清淀粉样蛋白P;Apelin,脂肪细胞因子;IL-18,白细胞介素-18。2.与本组治疗前比较,△P＜0.05;与对照组治疗后比较,▲P＜0.05。

组别 例数 治疗 SAP(mg/U) Apelin(pg/L) IL-18(pg/L)观察组 36 治疗前 51.78±1.55 243.18±18.04 236.22±24.80治疗后 43.02±0.96△▲ 229.62±11.63△▲ 180.52±15.11△▲对照组 36 治疗前 51.63±1.52 241.32±17.91 235.81±24.73治疗后 45.28±1.21△ 239.29±17.53△ 210.57±16.24△

(2)中医证候积分比较 治疗前,两组患者中医证候积分比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组患者中医证候积分均较治疗前降低,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组多囊卵巢综合征肥胖患者治疗前后中医证候积分比较(分,±s)

表2 两组多囊卵巢综合征肥胖患者治疗前后中医证候积分比较(分,±s)

注:与本组治疗前比较,△P＜0.05;与对照组治疗后比较,▲P＜0.05。

组别 例数 治疗前积分 治疗后积分观察组 36 14.62±3.61 6.01±1.54△▲对照组 36 14.53±3.57 8.10±2.81△

(3)临床疗效比较 治疗后,观察组总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组多囊卵巢综合征肥胖患者临床疗效比较

4 讨论

PCOS是不孕的主要原因之一,慢性炎症及免疫功能异常是PCOS形成的主要机制之一[7]。肥胖作为各类代谢综合征的高危因素,对不同表型的PCOS患者有很大影响,可通过下丘脑-垂体-卵巢轴对女性生育能力产生影响,直接关系到治疗后临床症状及生育能力的改善情况[8]。研究显示,肥胖刺激机体代偿性增加胰岛素的循环水平,增加卵巢雄激素的产生[2]。多余的芳香化酶促进雄激素向雌激素转变,对下丘脑-垂体-卵巢轴形成负反馈作用,进而影响促性腺激素的分泌,这些改变均是患者排卵障碍及月经异常的主要原因。激素疗法是西医治疗PCOS的主要干预手段,其中达英-35为首选药物,还有促排卵药物等[9]。此外,卵巢电凝术、腹腔镜下卵巢打孔术等术式也能获得一定的治疗作用。

中医将PCOS归于“不孕”“闭经”等范畴,根据患者临床表现及疾病特点,将其分为肾虚证、痰湿证、血瘀证、肝郁证4种主要证型[10]。临床PCOS患者多为兼夹证,以肾虚为本,血瘀、痰湿、气滞为标。本研究以肥胖型PCOS患者为研究对象,所谓“肥人多痰湿”,患者均存在不同程度的形体肥胖、神倦体乏、头身困重、舌淡胖大、苔白腻、脉滑等表现。本研究所用促排卵汤中,当归、菟丝子补肾活血固精,丹参、牡丹皮、续断、赤芍调经祛瘀止痛,白术、川芎、薏苡仁、苍术、茯苓燥湿渗湿健脾。全方以补肾活血为主线,兼健脾祛湿。现代药理研究显示,当归主要活性成分作用靶点包括炎症基因及脂质基因靶点,即主要涉及炎性反应、脂质代谢环节,并对机体免疫功能、氧化应激具有正向调节作用[11-12]。丹参主要成分丹参素可通过减少脂质沉积,降低低密度脂蛋白水平,减少内源性胆固醇合成,调节脂质代谢,还具有抗炎、抗栓、抗氧化应激的作用[13]。

枸橼酸氯米芬属于非甾体类抗雌激素药,为治疗PCOS的一线促排卵药物。通过阻断内源性活性雌激素,竞争性抑制下丘脑-垂体-卵巢轴的负反馈作用,降低多余的芳香化酶带来的不利影响。对于低剂量用药促排效果不显著者,可增量至每日150 mg,而对于某些氯米芬抵抗患者可能仍无效果。有研究建议使用氯米芬基础治疗联合低剂量促卵泡生成素(FSH)的缓增方案诱导排卵,更加安全高效[14]。SAP是机体主要的DNA结合蛋白,有利于巨噬细胞吞噬DNA,从而实现免疫调节作用。研究表明,SAP是脂质代谢及内分泌的重要标志物,且PCOS患者具有高表达[15]。Apelin为G耦联蛋白家族中APJ的天然受体,具有促炎-抑炎的免疫调节作用,能够准确反映机体糖脂代谢水平。研究显示,PCOS患者血清Apelin升高,该指标对于诊断和评估PCOS具有重要意义[16]。IL-18是一种多效性细胞因子,与肥胖之间存在密切联系,且与机体炎症作用及内脏脂肪存在一定相关性。有学者认为,IL-18参与了PCOS的形成,且对降低PCOS妊娠患者流产率具有一定积极作用[17]。

本研究结果显示,促排卵汤联合枸橼酸氯米芬胶囊治疗的患者治疗后中医证候积分及总有效率明显优于单独使用枸橼酸氯米芬胶囊治疗的患者。另外,两组患者治疗后的SAP、Apelin、IL-18水平均较治疗前降低,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05),可见促排卵汤联合枸橼酸氯米芬胶囊治疗对SAP、Apelin、IL-18水平均有不同程度的调控效果,改善肥胖患者机体脂质代谢,从而发挥对PCOS的治疗作用。本研究还存在一些不足之处,如研究病例数较少,对于SAP、Apelin、IL-18调控作用三者之间可能存在的相互作用仍须进一步探讨。