续命通脉汤治疗急性缺血性卒中疗效及对血清S100B蛋白表达的影响∗

曾子修 傅泽锋 肖 云 陈 倩 连志云 赵玉华 蓝晓芳闫俊峰 米秀娟 唐国华 李金容 谢 鑫 唐 军△

（1.重庆市中医院，重庆 400021；2.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002）

急性缺血性卒中（AIS），即中医“中风”，系由各种原因导致局部脑组织缺血缺氧性坏死，从而出现相应神经功能缺失的一类临床综合征［1］。我国脑卒中疾病负担沉重，发病率和患病率呈增长趋势，已成为造成过早死亡和疾病负担的首位原因［2-3］。缺血性卒中急性期是中风病情骤变、病势险恶、难治难愈的关键节点，因而亦是临床救治的关键环节。当前，现代医学治疗AIS主要以静脉溶栓、血管内治疗所介导的血管再通为主，然而，因受制于狭窄的溶栓时间窗或高昂的治疗费用，仅有不到5%的患者获得救治［4］。中医在AIS防治中发挥重要作用，并在改善AIS患者症状、减缓并发症、提高生活质量方面有其独特优势［5-6］。续命通脉汤系本研究团队结合多年临床观察，针对中风“正气虚损，脑脉痹阻”之核心病机，由《备急千金要方》中的小续命汤加减化裁而来。本文通过研究续命通脉汤治疗AIS的临床疗效及对AIS患者血清星型胶质源性蛋白（S100B）表达的影响，为临床治疗AIS提供思路和借鉴。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）AIS诊断标准：参照2014年中华医学会神经病学分会发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》［7］。2）纳入标准：符合上述西医诊断标准；3分≤NIHSS评分≤15分；AIS发病在72 h以内；年龄40～80岁；受试者知情并签署知情同意书。3）排除标准：符合溶栓治疗条件并准备接受或已经接受溶栓治疗者；符合血管内治疗条件并准备接受或已经接受血管内治疗者；检查证实合并脑部外伤、脑部肿瘤、脑寄生虫病等其他脑部疾病，或合并免疫系统疾病者；有卒中病史且遗留后遗症严重影响结局测评者，即本次卒中发病前改良Rankin量表得分≥2分；合并恶性肿瘤、恶病质，中重度营养不良（白蛋白<25 g/L，BMI<17 kg/m2）者；合并严重肝、肾功能不全者；合并有其他影响肢体活动功能且肢体活动功能障碍影响神经功能检查者；研究者认为可能限制神经功能评价或影响随访的其他疾病或精神病者；妊娠或哺乳期妇女；3个月内参加其他药物临床试验者；有本研究中所使用药物治疗的禁忌证者。4）终止标准：治疗过程中发生严重不良事件、并发症等不宜继续接受研究的受试者或病情加重需接受其他有效治疗者。5）脱落标准：受试者在研究过程中自行退出临床试验或未按规定服药或严重违背试验方案者，视为脱落病例。对于脱落病例，应记录受试者脱落原因，若是因不良反应而自动退出者，应详细记录不良反应的症状，并根据实际情况给予相应的治疗建议。

1.2 临床资料 本研究采用随机对照的临床试验设计。病例来源于2018年12月至2021年7月就诊于重庆市中医院（南桥寺院区）脑病科住院部的AIS患者，采用随机数字表法按1∶1的比例分为观察组与对照组。所有受试者在纳入研究前充分知晓试验过程及注意事项，并签署知情同意书。本研究共纳入符合纳排标准的AIS患者212例（观察组106例，对照组106例）。212例患者中，临床资料完整可用的为201例（观察组101例，对照组100例），共脱落11例，临床试验完成率为94.81%。观察组脱落的5例中，1例在试验期间未按方案规定服药，1例出现腹泻而停服中药，其余3例未满观察期自动出院而剔除。对照组脱落的6例中，4例行血管内治疗而剔除，其余2例未满观察期自动出院而剔除。临床资料见表1。

表1 两组临床资料比较

1.3 治疗方法 对照组依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［5］及《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》［8］予以西医常规内科治疗。主要包括抗血小板（阿司匹林或氯吡格雷）、控制危险因素（血压、血糖、血脂、房颤等）、健康教育（戒烟、戒酒、控制体质量、低盐饮食、适量运动）等。观察组在对照组治疗基础上加用续命通脉汤，方药组成：人参10 g，制附子15 g，川芎15 g，白芍15 g，生地黄15 g，石菖蒲15 g，地龙15 g，防风10 g，黄芩15 g，桂枝15 g，大黄10 g，体外培育牛黄0.15 g。上述方药除去体外培育牛黄，由重庆市中医院药剂科统一制作成口服制剂，每日1剂，每次150 mL，每日3次，体外培育牛黄兑药冲服每次0.05 g，每日3次。两组均连续治疗14 d。

1.4 检测指标 1）两组治疗前后分别抽取静脉血5 mL，静止30 min后3 000 r/min离心10 min。采用金磁微粒免疫层分析法测定血清S100B蛋白水平（S100B试纸购于西安金磁纳米生物技术有限公司，编号20160010），操作过程严格按照说明书进行。2）主要疗效指标采用美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）对受试者治疗前后神经功能进行评定，NIHSS评分越高表明神经功能缺损越严重［9］。3）次要疗效指标采用Barthel指数评定量表（BI）评价受试者治疗前后日常生活能力，BI记分为0～100分，BI越高，表明日常生活能力越好［10］；4）采用功能综合评定量表（FCA）评估受试者治疗前后功能状况，FCA最低评分1分，总分108分。分值越高，说明日常生活能力及运动功能越好［11］。5）比较两组受试者治疗前后血清S100B蛋白含量。6）两组治疗前后血、尿常规、心电图、肝功能［谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）］、肾功能［尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、肌酐（CR）］、凝血功能、D-二聚体（D-D）及试验期间可能出现的不良事件或不良反应。

1.5 疗效标准 参照《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准（1995）》［12］，根据NIHSS评分结果判定疗效。治愈：NIHSS评分下降≥90%；显著进步：NIHSS评分下降≥46%；进步：NIHSS评分下降≥18%；无效：NIHSS评分下降<18%或甚至升高。有效率=治愈率+显著进步率。

1.6 统计学处理 应用SPSS26.0统计软件。计数资料采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，若符合正态分布及方差齐性，则两组间比较采用独立样本t检验，组内前后比较采用配对t检验。若计量资料不符合正态分布和（或）方差不齐，则采用非参数秩和检验。采用双侧假设检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后的NIHSS、BI、FCA评分及S100B水平比较 见表2。两组治疗后NIHSS评分均比治疗前明显下降，差异具有显著统计学意义（P<0.01）。组间比较发现，治疗前两组NIHSS评分差异无统计学意义（P>0.05）；治疗14 d后，观察组NIHSS评分较对照组明显降低，差异具有统计学意义（P<0.05），提示观察组较对照组在改善AIS患者神经功能缺损上更具优势。两组治疗后BI及FCA评分均比治疗前明显升高，差异具有统计学意义（P<0.01）。组间比较发现，治疗前两组BI及FCA评分对比，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗14 d后，观察组较对照组BI及FCA评分均明显增高，差异具有统计学意义（均P<0.05），提示观察组较对照组在改善AIS患者日常生活能力及运动功能上更具优势。两组治疗后S100B水平均比治疗前明显降低，差异具有显著统计学意义（P<0.01）；组间比较发现，治疗前两组S100B水平，差异无统计学意义（P>0.05），治疗14 d后，观察组较对照组S100B水平明显降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。

表2 两组治疗前后NIHSS、BI、FCA评分及S100B水平比较（±s）

表2 两组治疗前后NIHSS、BI、FCA评分及S100B水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，∗∗P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

组别观察组（n=101）对照组（n=100）时间治疗前治疗后治疗前治疗后NIHSS（分）5.06±2.59 2.66±2.43**△5.02±2.51 3.04±2.45**BI（分）59.90±14.58 83.12±9.30**△60.15±16.23 76.45±16.05**FCA（分）72.82±16.14 88.91±15.71**△72.38±18.64 83.97±16.27**S100B（μg/L）1.13±0.57 0.77±0.29**△1.07±0.53 0.91±0.49**

2.2 两组临床疗效比较 见表3。观察组总有效率明显高于对照组（P<0.05）。

表3 两组临床疗效比较（n）

2.3 安全性评价 治疗期间两组患者均未观察到严重的药物不良反应。观察组出现腹泻1例，经对症处理后缓解。两组患者血常规、心电图、肝肾功能、凝血功能等检查均未见明显异常。

3 讨论

AIS属中医学“中风”范畴，其多发于中老年患者，盖“人年四十则阴气自半也”“人至五六十，气血就衰”，气血阴阳虚衰所致的正气不足是中风发病的基本前提［13］。如李东垣在《医学发明·中风有三》中所言“中风者，非外来风邪，乃本气自病也。凡人年逾四旬气衰之际，或因忧喜忿怒伤其气者，多有此证，壮岁之时无有也”［14］。根据叶天士所云“至虚之处，便是留邪之地”之理，气血阴阳亏虚日久，易致营卫之行留阻，因虚留滞，或为痰浊、或为瘀血、或为气滞、或化火生风，此等实邪痹阻脑脉，则易发为中风［15-16］。正如刘河间在《素问玄机原病式·火类》中所言“中风瘫痪者，非谓肝木之风实甚而卒中之，亦非外中于风，良由将息失宜，心火暴甚，肾水虚衰不能制之，则阴虚阳实，而热气怫郁，心神昏冒，筋骨不用，而卒倒无所知也”［17］。可见正虚邪实乃中风病之核心病机。由此，本研究团队结合先贤的理论及长期的临床观察，总结出AIS核心病机为“正气虚损、脑脉痹阻”。

针对AIS“正气虚损、脑脉痹阻”之核心病机，应以培正填虚合以祛邪通络为治疗大法。以此理论为导，本研究团队自拟续命通脉汤治疗AIS。该方由《备急千金要方》中的小续命汤加减化裁而来，即在小续命汤原方上去掉部分祛风解表之药（麻黄、杏仁、生姜、防己、甘草），而加上补虚、消痰、化瘀、泻热、熄火之品（生地黄、石菖蒲、地龙、黄芩、大黄、牛黄）。方中以人参大补元气为君；以制附子补气温阳、白芍补血柔肝、生地黄养阴生津为臣，此三者配合君药以补诸虚，扶助正气而治本；佐石菖蒲、牛黄清心化痰开窍，地龙、川芎活血化瘀通络，防风、桂枝扶阳祛风，大黄、黄芩清热泻火，诸味药物祛除实邪以治标。诸药合用，扶正祛邪并重，共奏补虚通脉，化痰通络，泻火祛风之功。值得一提的是，本研究团队认为续命通脉汤可作为治疗AIS的通用方，盖其遣方用药谨遵中风急性期“正气虚损，脑脉痹阻”之核心病机，对中风急性期出现的各种虚、实类证候均有所兼顾，并非仅针对中风急性期某一类中医证候所拟，故本研究在纳入AIS患者时未特定限制中医证候类型。

本研究结果发现，续命通脉汤治疗后较治疗前可显著降低AIS患者NIHSS评分，显著提高AIS患者BI及FCA评分，说明续命通脉汤可有效改善AIS患者神经功能缺损症状，提高AIS患者日常生活能力及运动功能，对AIS患者的康复起明显作用。同时研究结果提示，相较于西医常规内科治疗，加用续命通脉汤在改善患者神经功能缺损、日常生活能力等方面更具优势。

另外，本研究发现续命通脉汤可显著降低AIS患者血清S100B水平。S100B为当前公认的缺血性脑损伤生物标志物之一［18］，其主要由中枢神经系统的星形胶质细胞合成，正常情况下含量较少。AIS发生后，S100B可大量合成并分泌，能促进机体分泌多种细胞因子（IL-1β、IL-6、INF-α等）参与调节机体免疫功能及炎症反应等过程，与脑损伤严重程度呈正相关。故S100B对AIS患者病情严重程度评估及预后有重要意义［19-20］。本研究显示续命通脉汤能显著降低AIS患者血清S100B水平，提示S100B蛋白可能是续命通脉汤减轻AIS患者神经功能缺损，改善日常功能的潜在靶点。

综上，本研究揭示续命通脉汤可安全、有效地减轻AIS患者神经功能缺损症状，提高患者的生活质量，使患者在治疗中获益，其疗效机制可能与降低AIS患者血清S100B蛋白相关。然而本研究缺乏长期观察结果，以及远期疗效评价，后期可适当增加随访时间点，以期动态观察续命通脉汤治疗AIS的临床疗效。本研究侧重临床疗效评估，后期可开展网络药理学研究及基础实验研究，进一步探索续命通脉汤治疗AIS的分子生物学机制。