ⅣA期周围型肺癌免疫治疗降期转化后手术治疗1例*

张斯渊 韩松辰 金大成 苟云久 董信春

患者女性，47岁，因“发现左侧颈部淋巴结肿大2日”于2020年5月就诊于甘肃省人民医院。颈部触诊发现左锁骨上窝一枚约1.5 cm×1.3 cm×1.0 cm肿大淋巴结，形态规则，边缘光滑，无触痛，无融合，对侧淋巴结未触及。颈部淋巴结彩色多普勒超声显示：双侧锁骨上窝淋巴结异常肿大，左侧大者为1.4 cm×1.4 cm，右侧大者为1.0 cm×0.83 cm（图1A）。胸部CT：右肺中叶周围型肺癌（约4.2 cm×3.5 cm），纵隔及锁骨上窝多发淋巴结转移（图2A）。肿瘤标志物肺癌5项异常（图3）。锁骨上淋巴结活检免疫组织化学染色结果：CD56（+），CgA（−），Syn（−），NapsinA（+），TTF-1（+），CK7（+），P63（−），CK5/6（+），P40（−），CKP（+），Vimentin（+），ALK-V（−），Ki-67（index: 40%）。高度考虑肺腺癌，相关驱动基因均为野生型。基因检测：EGFR未检测出突变，肿瘤细胞阳性比例分数 (tumor proportion score ,TPS) >5%，其余驱动基因未检测。诊断为ⅣA期右肺中叶周围型肺腺癌（T2bN3M1b）。

多学科协作诊疗（multidisciplinary treatment，MDT）小组根据2020年第1版《NCCN非小细胞肺癌诊疗指南》[1]（后简称《指南》）给予患者2个周期培美曲塞二钠500 mg/m2+顺铂75 mg/m2（AP方案）后复查CT（图2B），根据《实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）》[2]，病灶评效为疾病稳定（stable disease，SD）。予以4个周期白蛋白紫杉醇260 mg/m2+顺铂75 mg/m2（TP方案）联合帕博利珠单抗200 mg，末次复查CT（图2C），病灶评效为部分缓解（partial response，PR），颈部淋巴结彩超示双侧颈部、腋窝、锁骨上窝未见明显异常肿大淋巴结（图1B）。PET-CT显示（图4），纵隔2L区淋巴结高代谢（多发肿大淋巴结影，伴异常放射性浓聚，SUVmax=5.58，呈融合状，边界欠清，大者短径约8 mm），见图4。第二次MDT讨论认为N分期倾向N2，术前诊断为ⅢA期右肺中叶周围型肺腺癌（T2aN2M0）。患者于2020年11月全麻下行胸腔镜右肺中叶切除伴淋巴结清扫术，术中完整切除右肺中叶并彻底清扫第2、4、7、8、9、10、11及12组淋巴结。术后病理显示，（右中叶）肺癌，浸润性腺癌（实体型占50%，腺泡型占45%，乳头型占5%）。支气管切缘及脏层胸膜未见癌组织累及。送检淋巴结未见转移癌（0/13）。ALK-Ventana标记结果显示癌组织ALK阴性（图5）。术后诊断为右肺中叶腺癌ⅢA期（T2aN2M0）。术后维持治疗方案为奈达铂80 mg/m2+贝伐珠单抗15 mg/kg＋帕博利珠单抗200 mg，随访至2021年7月，复查胸部CT（图2D）无肿瘤复发征象，血清肿瘤学指标未见异常，转归良好，功能状态（PS）评分1分。

小结2020年《世界癌症报告》指出，肺癌已成为全球最常见癌症[3]。对于ⅣA期（M1a/M1b期）非小细胞肺癌患者而言，手术治疗难以彻底清除肿瘤远处器官侵犯（转移或微转移）及淋巴结转移病灶，对原发病灶的切除更易损伤正常组织和器官，从而触发机体炎症反应，近一步活化机体的免疫抑制细胞[4]。新辅助免疫治疗通过改变传统新辅助治疗模式及策略，能够显著改善晚期恶性肿瘤患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）、客观缓解率（objective mitigation rate，ORR）及总生存期（overall survival，OS）[5]。帕博利珠单抗属细胞程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），通过解除PD-1通路介导的免疫应答抑制并激活T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，从而增强对原发病灶及远处转移病灶的杀伤作用，减小肿瘤体积，强化抗肿瘤免疫效应[6]；同时，传统新辅助化疗能够诱导循环肿瘤细胞中PD-L1的表达，而联合免疫治疗则起到增敏作用[7]，促进肿瘤向可切除病变转化，降低手术难度。

该患者在2个周期AP方案治疗后考虑肿瘤低应答，根据指南调整为TP联合免疫方案，4个周期后成功实现降期，由T2b降至T2a期，由M1b降至M0期。由于患者6个周期治疗后CT纵隔窗显示2L区淋巴结相较于入院检查时出现进展，对患者肿瘤N分期属N3或N2产生分歧，经MDT讨论后最终倾向N2分期。患者用药时间窗较长，复查CT显示肿瘤体积缩小，淋巴结彩超示远处淋巴结钙化灶且无肿大，评效为PR，故再次出现淋巴结转移可能性较低。胸部PET-CT检查目的为评估新辅助免疫治疗的有效性，从而评估患者有无转化降期后手术指征，但目前PETCT只能检出确定的未被怀疑的转移病灶或合并症，不能证明2L区淋巴结高代谢是肿瘤转移所致。尽管新辅助免疫疗法对非小细胞肺癌患者疗效显著，但往往伴随着涉及多器官的免疫相关不良反应（immunerelated adverse events，irAEs），如心肌炎、结肠炎及淋巴结炎等炎症反应[8]。目前irAEs机制尚未阐明，部分研究推测是由于长期应用ICIs导致机体免疫系统过度激活，T细胞对肿瘤和健康组织中抗原的活性增加，原有自身抗体水平升高，增加了炎性细胞因子水平，补体介导的炎症反应增强[9]。由长周期免疫治疗引起相关的irAEs导致手术切除时间延后，可能会促进肿瘤进展，因此在免疫治疗期间，需密切关注患者PS评分并监测肿瘤学指标动态变化，把握最佳手术时机，避免延迟手术和（或）增加术中并发症的风险。术前患者癌胚抗原值出现反弹性升高，提示患者肿瘤负荷增高，存在病情进展可能，手术治疗可显著降低肿瘤负荷[5]，并利于提升维持性免疫治疗的远位效应[10]。