大黄凉血汤在晚期肺癌咯血患者中的临床治疗效果及对凝血因子的影响研究

许斌，李文婷，陶承志，王羽超

（1.南京市胸科医院，南京医科大学附属脑科医院，江苏南京 210029；2.南京中医药大学第一临床医学院，江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，江苏南京 210029）

肺癌是常见恶性肿瘤疾病，多发于男性。有调查研究[1]指出，男性肺癌发病率以及死亡率在恶性肿瘤中位居第1位。还有调查研究[2]指出，根据2015年我国统计数据显示有430万新发恶性肿瘤患者，其中73.3万患者是晚期肺癌咯血患者；2015年我国因恶性肿瘤死亡的患者超过219万，其中61万患者是晚期肺癌咯血患者。肺癌有小细胞癌以及非小细胞癌两种类型，其中最常见的是非小细胞癌。因肺癌患者早期无明显症状，所以多数患者确诊时已经处于中晚期，错失了最佳手术时期[3]。因此，这一类晚期肺癌咯血患者主要通过化疗控制疾病发展，延长患者的生存时间。从化疗情况看，铂类药物+第三代化疗药物属于国际公认的晚期肺癌的标准治疗方案[4]。多西他赛属于美国食品药品监督管理局（FDA）批准的肺癌的一线、二线标准治疗药物，也是多年来仅有的一个二线药物[5]。既往临床单一应用多西他赛治疗肺癌，但疗效并不理想。顺铂是铂类药物中应用价值较高的一种化疗药物。有研究指出，随着中医药在晚期肺癌咯血患者治疗中的应用，大黄凉血汤表现出较好的疗效与安全性。因此，本研究选取2017年6月到2020年6月期间我院收治的80例晚期肺癌咯血患者作为研究对象，探讨大黄凉血汤在晚期肺癌咯血患者中的临床治疗效果及对凝血因子的影响。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2017年6月到2020年6月南京市胸科医院呼吸科收治的80例晚期肺癌咯血患者作为研究对象，并基于双色球分组法将80例晚期肺癌咯血患者随机分为研究组和对照组，每组各40例患者。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准 ①所选患者均满足《CSCO原发性肺癌诊疗指南（2016版）》[6]中的诊断标准，且均经病理学确诊为晚期肺癌咳血；②年龄≥18岁；③功能状态评分（PS）≤1分；④预计生存时间≥3个月；⑤自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.2.2 排除标准 ①不符合纳入标准的患者；②预计生存时间＜3个月的患者；③对本研究所用药物过敏的患者；④存在严重肝肾功能障碍的患者；⑤存在免疫系统或血液系统疾病的患者；⑥合并其他恶性肿瘤的患者；⑦无法配合研究的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 采用含铂方案治疗，对腺癌化疗以培美曲塞+顺铂为主，对鳞癌化疗以紫杉醇脂质体或多西他赛或白蛋白紫杉醇+顺铂为主。培美曲塞、紫杉醇脂质体、多西他赛、白蛋白紫杉醇等按照75 mg·m-2·次-1剂量静脉注射给药，每周用药1次，3周为1个疗程，连续用药3个疗程。顺铂（江苏豪森药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20040813）按0.75 mg/次、每天2次的频率给药，3周为1个疗程，连续用药3个疗程。并于4个月后评估临床治疗效果。

1.3.2 研究组 在对照组的基础上联合大黄凉血汤治疗：①化疗方案同对照组。②中药治疗。大黄凉血汤的方药组成：大黄6 g、炙甘草8 g、太子参10 g、白术10 g、茯苓10 g、黄芪12 g、浙贝母15 g、桔梗6 g、生薏苡仁20 g。上述中药均由南京市胸科医院中药房提供。每天1剂，常规煎取200 mL，分早晚2次服用，持续用药4个月后评估临床治疗效果。

1.4 观察指标

1.4.1 炎性因子指标检测 抽取患者空腹静脉血5 mL置于10 mL无菌的离心管中，离心处理后应用酶联免疫吸附法（ELISA）对降钙素原（PCT）和C反应蛋白（CRP）水平进行检测。观察2组患者治疗前后PCT、CRP等炎性因子水平的变化情况。

1.4.2 药物毒副作用发生情况 毒副作用包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、胃肠道反应、肝肾功能异常、骨髓抑制等。由医护人员统计2组患者化疗期间的毒副作用发生情况。

1.4.3 肿瘤标志物指标检测 肿瘤标志物指标包括癌胚抗原（CEA）、骨胶素（CY211）、糖类抗原125（CA125）。于治疗前后分别抽取患者清晨空腹静脉血3 mL，并以2 000 r/min的速度进行离心分离，获取上层血清，采用ELISA法进行检测。观察2组患者治疗前后CEA、CY211、CA125等肿瘤标志物水平的变化情况。

1.4.4 凝血因子指标检测 应用全自动血凝仪（型号：Sysmex）对血小板计数（PLT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）水平进行检测。观察2组患者治疗前后PLT、PT、APTT水平的变化情况。

1.5 统计方法应用SPSS 20.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较研究组40例患者中，男20例，女20例；年龄范围40～85岁，平均（67.85±7.54）岁；患病时间2～13个月，平均（7.72±4.57）个月；其中，腺癌21例，鳞癌19例；临床分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期21例。对照组40例患者中，男18例，女22例；年龄范围40～85岁，平均（66.86±6.36）岁；患病时间3～13个月，平均（7.99±4.64）个月；其中，腺癌23例，鳞癌17例；临床分期：Ⅲ期18例，Ⅳ期22例。2组患者的性别、年龄、病程、病理类型、临床分期等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后炎性因子水平比较表1结果显示：治疗前，2组患者的PCT、CRP等炎性因子水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的PCT、CRP等炎性因子水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且研究组的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组晚期肺癌咯血患者治疗前后炎性因子水平比较Table 1 Comparison of the levels of inflammatory factors in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

表1 2组晚期肺癌咯血患者治疗前后炎性因子水平比较Table 1 Comparison of the levels of inflammatory factors in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别研究组对照组t值P值例数/例40 40 PCT/（ng·mL-1）治疗前7.32±2.63 7.44±2.27 1.576＞0.05治疗后2.31±1.69①②5.23±1.85①14.328＜0.05 CRP/（mg·L-1）治疗前22.44±2.35 22.18±2.46 1.532＞0.05治疗后12.53±2.22①②16.25±2.68①13.867＜0.05

2.3 2组患者的药物毒副作用发生情况比较表2结果显示：研究组患者的白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、胃肠道反应、肝肾功能异常和骨髓抑制等药物毒副作用发生情况均明显少于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 2组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较表3结果显示：治疗前，2组患者的CEA、CY211、CA125等肿瘤标志物水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的CEA、CY211、CA125等肿瘤标志物水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且研究组的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 2组患者治疗前后凝血因子水平比较表4结果显示：治疗前，2组患者的PLT、PT、APTT等凝血因子水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的PLT水平均较治疗前明显升高（P＜0.05），PT、APTT水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且研究组对PLT水平的升高作用及对PT、APTT水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组晚期肺癌咯血患者药物毒副作用发生情况比较Table 2 Comparison of the incidence of drug toxic and side effects in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer [例（%）]

表3 2组晚期肺癌咯血患者治疗前后肿瘤标志物水平比较Table 3 Comparison of tumor marker levels in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

表3 2组晚期肺癌咯血患者治疗前后肿瘤标志物水平比较Table 3 Comparison of tumor marker levels in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别研究组对照组t值P值例数/例40 40 CEA/（ng·mL-1）治疗前58.12±5.39 58.25±5.48 0.119 0.54治疗后11.05±2.95①②21.34±3.46①5.443 0.01 CY211/（ng·mL-1）治疗前20.20±2.31 20.27±2.35 0.498 0.56治疗后9.67±1.42①②13.87±2.01①8.476 0.01 CA125/（U·mL-1）治疗前97.04±8.97 97.10±9.01 0.237 0.69治疗后36.54±4.32①②51.87±6.17①6.376 0.01

表4 2组晚期肺癌咯血患者治疗前后凝血因子水平比较Table 4 Comparison of coagulation factor levels in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

表4 2组晚期肺癌咯血患者治疗前后凝血因子水平比较Table 4 Comparison of coagulation factor levels in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组研究组t值P值例数/例40 40 PLT/（×109·L-1）治疗前51.74±14.32 51.94±14.66 0.854＞0.05治疗后69.55±26.53①95.37±29.42①②13.962＜0.05 PT/s治疗前18.23±1.35 18.35±1.27 1.857＞0.05治疗后15.22±0.64①13.43±0.58①②13.754＜0.05 APTT/s治疗前42.38±2.53 42.14±2.65 0.895＞0.05治疗后38.88±1.74①33.75±1.22①②15.238＜0.05

3 讨论

肺癌是临床最常见的肿瘤类型，有调查研究指出，非小细胞肺癌的发病率比小细胞肺癌发病率高出4～5倍。导致肺癌的发生因素很多，其中吸烟是导致肺癌发病的主要原因[7]。从治疗方案可以看出，对于早、中期非小细胞肺癌，临床多通过手术切除肿瘤病灶达到治疗目的。在实际治疗过程中，可能会给予一段时间的放化疗，通过综合疗法进一步提高临床治疗效果，加强对肿瘤病灶的控制，延缓患者的病情发展，延长患者的生存时间[8]。

临床治疗晚期肺癌咯血时，多采用以化疗为主的联合治疗方案。晚期肺癌咳血患者采用含铂化疗方案治疗有效，已经被多种研究证实。临床有研究[9]指出，含铂两药联合化疗方案的临床治疗效果与用药后生存率远远高于单一用药化疗治疗，但是两药同时应用的基础上增加第三种化疗药物，并不能有效改善临床治疗效果，无法进一步提高患者的临床治疗有效率及病情控制率，也无法有效延长患者的生存时间。因此，不建议在含铂两药联合应用基础上增加第三种化疗药物治疗。顺铂属于第一代金属铂类络合物，也是一种细胞周期非特异性抗肿瘤药物，具有较广的抗瘤谱，并且可对厌氧细胞发挥理想的杀伤作用，同时还有放疗增敏效果。顺铂分子中存在的中心铂原子其实就是药物发挥抗肿瘤贡献的关键部分，铂原子可通过与DNA的有效交联，继而有效抑制DNA的转录与复制，促使DNA链有效断裂，从而抑制细胞有丝分裂的过程。再者，中心铂原子还可通过和蛋白质进行交联，有效抑制DNA复制，继而抑制肿瘤细胞的生长与增殖。多西他赛属于紫杉醇类抗肿瘤药，可与人体微管蛋白进行有效结合，促使微管蛋白逐渐转化为稳定微管，并利用抑制人体微管中的网络结构影响微管束的产生与微管的固定功能，继而抑制人体肿瘤细胞有丝分裂，最后达到抗肿瘤的目的。但是，从药理作用可以看出，多西他赛虽然属于紫杉醇类药物，但与紫杉醇比较，这种抗肿瘤药物的药物毒性明显更低，药物效果明显更优，药用价值明显更高[10]。

随着临床研究的不断深入，发现中医药在改善化疗治疗晚期肺癌咳血患者的临床症状和生活质量方面具有较好的应用效果，能够延缓肿瘤的生长与转移，对于延长患者的存活时间具有重要影响[11]。中医学中虽无晚期肺癌咯血的病名，但可将其归属于“肺积”“虚劳”的范畴。中医理论认为，该病的发生与正气亏虚和外邪入侵有关，加之受六淫邪气、饮食不洁等因素的影响，导致腑脏功能失调，引起肺失宣降、气血瘀滞[12]。《诸病源候论》中记载：“阴阳不和，腑脏虚弱，受于风邪，搏于脏腑之气所为也。”因此，多数医家认为采取滋阴补肾、解毒化瘀的原则治疗能够达到较好的疗效。

本研究的研究组所用的大黄凉血汤中，以大黄、牡丹皮为方中之君药，具有清热解毒、祛瘀攻积、泻火凉血之功效；甘草性平味甘，具有清热解毒、补肾益气的功效；太子参性平味苦，具有补益肝脾、益气活血生津的功效；白术性温味甘，具有健脾益气、利水化痰的功效；茯苓性平味甘，具有利水渗湿、健脾和胃的功效；黄芪性温味甘，具有益气固表、收敛生肌的功效；浙贝母性寒味苦，具有清热解毒、化痰散结的功效；生薏苡仁为方中佐药，能辅助君臣扶正气、清热解毒、健脾排脓。桔梗为方中使药，归肺经，能够在引药归经的同时祛痰排脓。诸药合用，能够达到平衡阴阳、调和营卫、解毒散结的功效[13]。相关临床研究也表明，大黄凉血汤的组成药物可有效治疗晚期肺癌咳血患者[14]。

本研究结果显示，治疗后，研究组患者的降钙素原（PCT）和C反应蛋白（CRP）等炎性因子水平均明显低于对照组，而白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、胃肠道反应、肝肾功能异常和骨髓抑制等不良反应发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果表明，晚期肺癌咳血与炎性反应具有明显相关性，炎性反应会进一步加重患者出血。对患者进行大黄凉血汤治疗，能够明显降低PCT和CRP水平，对应激过程和机体炎性反应具有较好改善作用，同时有利于降低不良反应，提高治疗安全性，降低治疗风险，改善患者预后。

通过凝血功能检测可对患者出血症状进行有效监控，并可进一步评价患者的临床治疗效果。本研究结果显示，研究组活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）水平明显低于对照组，血小板计数（PLT）明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。本研究结果表明，大黄凉血汤治疗有利于改善患者凝血功能，降低出血发生率，进而有利于患者病情恢复和生活质量提升，与陈小凯等[15]通过分析名中医王昌俊治疗肺癌用药规律所得出的结论相一致。

此外，本研究结果显示，研究组治疗后的癌胚抗原（CEA）、骨胶素（CY211）、糖类抗原125（CA125）等肿瘤标志物水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。CEA为人胚胎特异性抗原，CY211为上皮细胞支架蛋白，是临床辅助确诊肺癌的肿瘤标志物，其动态变化和恶性肿瘤的临床治疗效果、病情进展以及病灶转移存在密切关系。结果表明，大黄凉血汤治疗有利于改善晚期肺癌咳血患者的肿瘤标志物水平。

综上所述，大黄凉血汤治疗晚期肺癌咳血，可有效改善患者凝血功能，降低炎性因子水平，维持正常生命体征，同时可降低不良反应发生率，改善患者预后，具有较高的临床应用价值。