芍药甘草汤治疗不宁腿综合征研究进展*

杨进，王静，赵玉华，李陈渝

1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002； 2.重庆市中医院，重庆 400021

芍药甘草汤出自《伤寒论》，由白芍、甘草两味药组成，具有酸甘化阴、滋阴养血的功效，常用于缓解肌肉疼痛、关节挛急等不适。临床研究表明，芍药甘草汤加减可治疗急慢性关节损伤、关节炎、消化道溃疡、不宁腿综合征(restless legs syndrome，RLS)等疾病。笔者总结近年来芍药甘草汤治疗RLS的相关研究，现综述如下。

1 不宁腿综合征

1.1 概述RLS是一种常见的睡眠相关性运动障碍疾病，其特征是压倒性的、不可抗拒的移动双腿的冲动，伴随四肢的异常感觉(如虫爬行感、刺痛、蠕动感、电流样、灼烧、疼痛和紧张感)[1]。该病通常在夜间或休息时出现或加重，并通过运动暂时缓解[2]。80%～89%的RLS患者在放松安静状态或睡眠期间会出现不自主、重复性、刻板的、屈肌退缩样的腿部运动，称为周期性腿动(periodic leg movements，PLMs)[3]。反复的PLMs会导致脑电图出现觉醒，促使睡眠分裂，从而对睡眠和生活质量产生负面影响[3]。RLS导致的入睡困难和睡眠维持障碍往往是患者就医的主要原因。近年来，国外的一些临床观察发现RLS的变异型，除下肢、膀胱、上肢、腹部、胸背部等，身体的其他部位也可有类似症状表现[4]。

1.2 流行病学调查据统计，北美和欧洲的RLS患病率大多为5.5%～11.6%[5]。中国成年人的患病率为1.4%，其中女性(1.9%)明显高于男性(0.9%)[6]，且RLS的患病率随着年龄的增长而增加。此外，终末期肾病患者RLS患病率高于一般人群[7]，一项对血液透析患者的横断面研究显示，RLS的患病率为31.7%，以女性居多[8]。

1.3 西医发病机制及治疗目前，比较公认的RLS发病因素包括遗传因素、多巴胺能异常、脑铁缺乏或代谢异常、周围神经病变、局部血液循环障碍、脊髓上位神经中枢抑制的作用等[9-13]。国外研究表明，大脑皮层和脊髓可强化感觉输入和运动输出，导致渴望运动、腿部感觉不舒服和周期性的腿部运动等常见RLS症状出现[14-16]。HASCHKA等[17]提出，RLS与线粒体缺铁和相关的线粒体功能障碍有关。此外，RLS亦与许多疾病相关，如多发性神经病、中风、多发性硬化症、缺铁性贫血和糖尿病等[18-19]。

目前，RLS的治疗多以药物为主，临床常见的药物包括多巴胺受体激动剂(罗匹尼罗、罗替戈汀、普拉克索)、苯二氮卓类、阿片类、铁剂、腺苷酸等[12，20-22]。RLS的非药物治疗手段相对有限，其中瑜伽运动、按摩疗法、气动压迫装置、红外线治疗、神经肌肉电刺激和经颅磁刺等是推荐的辅助治疗方法[23-26]，也有学者指出，认知行为治疗对RLS有积极意义[10]。

尽管西医治疗可改善患者症状，但存在个体差异大、疗效不确切的问题，长期使用可导致症状恶化或反复，头晕、头痛、嗜睡等不良反应的出现[27]，治疗过程中还面临口服药物耐药性的问题[11]，从而降低患者的服药依从性。

RLS属中医学“痹证”“痉证”等范畴。《伤寒杂病论》中曾多次出现“血痹”“脚挛急”“痉病”等文字，如“痉为病，胸满口噤，卧不着席，脚挛急，必齿”“血痹阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外证身体不仁，如风痹状”。《内科摘要》中提道：“夜间少寐，足内酸热，若酿久不寐，腿内亦然，且兼腿内筋似有抽缩意，致二腿左右频移，辗转不安。”这被认为是第一个关于RLS真正有说服力的记载[5]。

多数医家认为，RLS是由于肝肾不足，津液亏损，素体亏虚，邪气侵入肌肤而致血行不畅，痹阻经络，故肢体不宁，属于本虚标实，病机属肝肾亏虚、血气不足与筋脉不通[28]。但目前，尚无统一的RLS中医辨证分型。赵娜等[29]总结文献，认为RLS的中医辨证可分为营卫虚弱、寒湿凝滞、湿热痹阻、瘀血阻滞、气血亏虚、肝郁阴虚、肝肾阴虚等证。何彦等[30]认为RLS病机为肝阴血虚为本，多采用酸枣仁汤加减补肝养血、调心安神、滋养肝肾。李海聪等[31]运用血府逐瘀汤加减治疗RLS，以疏肝解郁清热、行气活血化瘀、镇静宁心安神，取得了较好的效果。兰聪颖等[32]整理文献，从虚风寒湿瘀的角度分析维持性血液透析患者伴RLS的病机，提出正虚、风动、寒凝、湿浊、血瘀是发病的关键因素，提出补益气血、调理阴阳、祛风散寒、化湿泄浊、活血化瘀的治疗原则，也有学者治疗RLS以补益肝肾、活血舒筋、祛风化浊等为治疗原则，采用针刺、艾灸、穴位贴敷、穴位注射、埋线等[13，33]。

2 芍药甘草汤

2.1 出处芍药甘草汤出自《伤寒论》第29条：“伤寒脉浮，自出汗，小便数，心烦，微恶寒，脚挛急……若厥愈足温者，更作芍药甘草汤与之，其脚即伸。”组方包括：白芍药四两(微寒炙)，甘草四两(炙)。该方用于治疗津液耗伤、筋脉焦缩，可柔肝舒筋、缓急止痛。其中白芍味酸，归肝经、脾经，能柔肝舒筋、缓急止痛，《名医别录》言：“芍药通顺血脉，缓中，散恶血，逐贼血，去水气。”《神农本草经》曰：“芍药除血痹”；“甘草，味甘平，主五脏六腑寒热邪气，坚筋骨，长肌肉，倍力”。白芍与炙甘草配伍一则酸甘化阴，濡养筋脉可治阴虚之本，二则甘缓缓急，解四肢拘挛以治标。二药合用有酸甘化阴、滋阴养血之功。

2.2 现代药理学研究现代药理学研究认为，芍药甘草汤具有解痉镇痛、抗感染、保肝、双向性调节等作用[34]，其主要成分如氧化芍药苷、芍药内酯苷、芍药苷、苯甲酰芍药、甘草酸、甘草苷、甘草素、异甘草苷、异甘草素等均具有一定的解痉镇痛功效[35-36]。研究证实，甘草酸与芍药苷配伍，在解痉、解热、抗感染、镇痛等方面均有协同增效作用[34，36]，且由于剂量不同，芍药甘草汤不仅可松弛痉挛、缓解疼痛，起到镇静抑制作用，还具有兴奋促进作用。芍药甘草汤改善肌肉痉挛的作用机制可能与其调节相关神经递质(甘氨酸、γ-氨基丁酸、5-HT等)相关[37]。研究表明，芍药苷能通过抑制神经系统炎性反应、抗神经细胞损伤、抗细胞凋亡、改善大脑血流和活化腺苷A1受体等，对神经系统起良好的保护作用[38-39]。此外，PF通过抑制 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)诱导的纹状体和黑质多巴胺能转运体和酪氨酸羟化酶蛋白水平，改变多巴胺分解代谢和抑制多巴胺转换来保护多巴胺能神经元[40]。白芍中的另一成分山奈酚可能通过抗神经炎症、维持血脑屏障完整性和下调HMGB1/TLR4通路等机制对脂多糖诱导的纹状体损伤的小鼠模型具有神经保护作用[41]。因此，芍药甘草汤可能通过缓解肌肉痉挛、改善神经炎症从而保护多巴胺能神经元等达到治疗RLS的目的。

2.3 理论依据RLS的发生多因肝肾亏虚、津液不足，其发病率与年龄、性别相关。本虚在肝肾，“肝者，罢极之本，其华在爪，其充在筋”。肝主筋，肾主骨髓。肝肾亏虚不仅筋骨失养，同时脑髓亦空虚，大脑及神经功能障碍，进而影响正常的意识活动，使神经失用，从而在夜间发生小腿深部难以形容和忍受的感觉，如酸麻、重胀、针刺、蚁走感等。同时筋脉失于濡养，故可见肌肉拘挛或蚁行感、刺痛、蠕动感、电流样、灼烧、疼痛和紧张感等不适。肝肾亏虚所致血气不足使血行不畅，瘀血内停，可能加重筋脉不通，从而进一步导致患者筋脉濡养能力下降。芍药甘草汤因其柔肝舒筋、缓急止痛等功效，十分契合RLS表现出的下肢不适、脚挛急等症状，现代常用于RLS的临床治疗[42]。

2.4 临床应用

2.4.1 原发性RLS薛宏艺等[43]将46例RLS患者随机分成治疗组26例和对照组20例。治疗组口服加味芍药甘草汤(芍药30 g，甘草9 g，首乌藤 9 g，合欢皮12 g，珍珠母30 g，酸枣仁12 g，茯苓9 g，熟地黄9 g，木瓜9 g，当归9 g，龙骨30 g，牡蛎30 g)联合美多芭，对照组仅采用美多芭，共治疗30 d。结果表明，加味芍药甘草汤联合美多芭治疗效果优于美多芭单药治疗，且使用中药汤剂随症加减时可减少不良反应(如头晕、便秘、腹部不适)的发生。董韬[44]运用加味芍药甘草汤(白芍20 g，炙甘草15 g，黄芪 30 g，熟地黄15 g，川牛膝10 g，续断10 g，木瓜 10 g，鸡血藤20 g)治疗120例原发性RLS，治愈108例，好转9例，有效率为97.5%。张习东[45]将53例RLS患者随机分成治疗组28例和对照组25例。治疗组采用芍药甘草汤加味(生白芍45 g，甘草30 g，怀牛膝60 g，生蜈蚣2条，红花10 g，荆芥穗10 g，酸枣仁30 g)；对照组口服美多芭片。结果表明，芍药甘草汤加味治疗RLS有效率高于口服美多芭片。黄春华等[46]将64例原发性RLS患者随机分为观察组和对照组，每组各32例。对照组给予普拉克索，观察组给予加味芍药甘草汤颗粒(白芍60 g，赤芍 15 g，炙甘草10 g，川牛膝10 g，鸡血藤10 g)，共治疗12周。结果表明，加味芍药甘草汤较普拉克索相比能明显减轻轻度、中度RLS患者的症状，其有效率随治疗时间延长而增加，同时也能提高患者睡眠质量，且无明显不良反应(头昏、困倦感、恶心、胃部不适)。

2.4.2 继发性RLS赵妍莉等[47]将30例血液透析继发RLS患者及12例腹膜透析患者随机分为治疗组及对照组，在常规透析及内科治疗基础上均治疗4周，对照组服用普拉克索，治疗组在对照组基础上予加味芍药甘草汤颗粒冲剂(白芍30 g，炙甘草30 g，木瓜20 g，薏苡仁20 g)。结果显示，治疗组国际RLS评分及睡眠质量较对照组明显改善，差异具有统计学意义(P<0.05)，治疗组有效率显著优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。表明加味芍药甘草汤治疗血液透析及腹膜透析患者继发RLS，疗效确切。

2.4.3 针药联合治疗原发性RLS李丹等[48]运用芍药甘草汤加味(白芍30 g，炙甘草30 g，木瓜20 g，薏苡仁20 g)联合针刺(印堂、双侧足三里、双侧承山、双侧三阴交、双侧内关、双侧安眠穴、双侧申脉、双侧照海)治疗RLS患者，经过4周的治疗，结果显示，加味芍药甘草汤联合针刺能更好地改善患者双腿不适症状及睡眠障碍。

3 结语

RLS极易被误诊和漏诊，患者多因夜间双腿无法抗拒的运动冲动造成睡眠障碍，因而其最明显的伴随症状及就诊原因多是失眠。西药在短期治疗存在个体差异大、疗效不确切的问题，长期使用易产生不良反应。中医认为，RLS的病位在筋骨，病机属肝肾亏虚、津液不足。由于素体亏虚，邪气侵入肌肤而致血行不畅，痹阻经络，故肢体不宁，基于“肝主筋”“肾主骨”的中医理论基础，以补益肝肾、柔筋止痛为治则，予以芍药甘草汤柔肝舒筋、缓急止痛，可缓解患者症状，发挥一定临床疗效。芍药甘草汤治疗RLS的方法主要包括：①直接运用基础方加减治疗原发性RLS；②基础方加减治疗继发性RLS；③基础方加减联合针刺治疗原发性RLS。芍药甘草汤治疗RLS疗效确切，但目前的研究多为单中心、小样本，缺乏多中心、大样本的临床研究及统一的疗效评价标准。此外，尚缺乏统一的中医辨病辨证标准、疾病不同阶段的治则治法、中药及非药物联合配伍的治疗统一标准。

芍药甘草汤具有解痉镇痛、抗感染、保肝、双向性调节等作用，能通过缓解肌肉痉挛、保护多巴胺能神经元等相关机制来达到治疗RLS的目的。目前，关于芍药甘草汤治疗RLS具体机制研究的报道相对较少，缺乏基础实验研究，探究其分子机制难度较大。因此，在今后的研究中应进行多中心、大样本的临床研究，逐步形成RLS治疗指南或专家共识，并制定疗效评价标准等；也可通过网络药理学等方式，通过多成分、多靶点的研究，分析RLS的相关分子机制。