腹腔热灌注化疗对进展期胃癌疗效的临床研究

赵磊 王玉彬

[摘要] 目的 研究腹腔熱灌注化疗治疗进展期胃癌的临床效果。方法 回顾性分析2016年9月至2020年9月在锦州医科大学附属第一医院接受手术治疗的进展期胃癌患者80例。根据治疗方式的不同分为试验组和对照组，其中试验组接受腹腔镜下D2根治术+腹腔热灌注化疗+全身静脉化疗共50例，对照组接受腹腔镜下D2根治术+全身静脉化疗共30例。比较两组的治疗效果及不良反应发生情况。 结果 治疗后，试验组患者的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于对照组及治疗前（P<0.05），CD8+水平低于对照组及治疗前（P<0.05）。试验组的总有效率为90.00%，明显高于对照组的73.33%，差异有统计学意义（P<0.05）。术后3年试验组的功能评分、整体生活质量评分、单项测量项目评分均高于对照组（P<0.05），症状评分低于对照组（P<0.05）。 两组患者术后不良反应及并发症总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。试验组3年无进展生存率高于对照组（P<0.05），局部复发和远处转移率低于对照组（P<0.05）。结论 腹腔热灌注化疗治疗进展期胃癌较为安全有效。

[关键词] 进展期胃癌;腹腔热灌注化疗;化疗;腹腔镜

[中图分类号] R735.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）11-0099-05

[Abstract] Objective To study the clinical efficacy of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer. Methods A retrospective analysis of 80 patients with advanced gastric cancer underwent surgery in our hospital from September 2016 to September 2020 was conducted. According to the different treatment methods，they were divided into the experimental group with 50 patients received laparoscopic radical D2+intraperitoneal hyperthermic chemotherapy + systemic intravenous chemotherapy，and the control group with 30 patients received laparoscopic radical D2 + systemic intravenous chemotherapy. The efficacy and occurrence of adverse events were compared between the two groups. Results After treatment， the levels of CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in the experimental group were higher than those in the control group and before treatment（P<0.05）， The level of CD8+ in the experimental group was lower than that in the control group and before treatment（P<0.05）. The total effective rate in the experimental group was 90.00%， which was higher than that of 73.33% in the control group， with significant difference（P<0.05）.Three years after operation， the scores of function， overall quality of life ， individual measurement item in the experimental group were higher than those in the control group（P<0.05）， the symptom score was lower than that in the control group（P<0.05）.There was no significant difference of incidence of postoperative adverse reactions and complications？between the two groups（P>0.05）.Three year progression-free survival rate in the experimental group was higher than that in the control group（P<0.05）， the rates of local recurrence and distant metastasis were lower than that in the control group（P<0.05）. Conclusion The intraperitoneal hyperthermic chemotherapy is safe and effective in the treatment of advanced gastric cancer.40DC3F6B-C66E-4942-BF89-9BA2D2FB7293

[Key words] Advanced gastric cancer; Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; Chemotherapy; Laparoscopic

胃癌（gastric carcinoma，GC）是临床常见的恶性肿瘤，其居于第5位的高发病率及居于第4位的高病死率使许多胃癌患者谈癌色变[1]。手术、放化疗、分子靶向治疗等被认为是GC的有效治疗方法，但复发率较高。腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal che- motherapy， HIPEC）可有效杀灭腹腔内癌细胞，防止转移扩散，且不会引起术后严重并发症和不良反应，其治疗效果得到许多学者和临床医生的肯定[2]。一些研究发现，化疗会在一定程度上影响免疫细胞的数量，如CD3+、CD4+、CD8+等免疫细胞与患者的生存、预后等密切相关[3-5]。CD4+/CD8+比值下降代表患者免疫功能降低[6]。本文回顾性分析80例进展期胃癌患者T淋巴细胞亚群的免疫分子在接受不同治疗方式及治疗前后的变化，为进展期胃癌的治疗提供帮助，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年9月至2020年9月间在锦州医科大学附属第一医院办理入院的进展期胃癌患者80例的临床资料，均经医院医学伦理会审核及患者知情同意后纳入本研究。根据治疗方式的不同分为试验组和对照组，其中试验组接受腹腔镜下D2根治术+腹腔热灌注化疗+全身静脉化疗共50例，对照组接受腹腔镜下D2根治术+全身静脉化疗共30例。纳入标准：①术后经病理学诊断为腺癌，分期为Ⅱ～Ⅲ期;②严格按照《腹腔镜胃癌手术操作指南》（2016版）[7]由同一医师团队行腹腔镜下胃癌D2根治术，淋巴结清扫数目≥15枚;③既往无手术史，肝肾功、心肺功能及免疫功能等无明显异常;④临床资料完整，并积极配合随访。排除标准：①伴有远处转移的晚期胃癌者;②术前接受过新辅助放化疗、内分泌治疗及各种免疫治疗者;③术中中转开腹、术后因各种原因二次手术、行姑息手术、联合脾脏或胰腺等其他脏器切除者。

1.2 方法

1.2.1 试验组   腹腔镜下胃癌D2根治术毕，术中从左右膈下、左右盆腔放置4根引流管供灌注用。将顺铂（江苏豪森药业集团有限公司，规格：30 mg /瓶，国药准字H20040812）2瓶共60 mg/m2与0.9%氯化钠溶液3000 ml充分混合，倒入灌注机的专用袋。将设备提前启动预热（BR-TRG1型系统，广州保瑞医疗技术有限公司），设定温度43℃、速度 400～600 ml/min、时间60 min。此期间由手术医师及麻醉师密切监测患者的生命体征及灌注液的颜色变化。术后在患者病情和各项体征平稳的情况下分别于术后第1、3天在局部麻醉下行第2、3次灌注化疗，药物及剂量与首次相同。灌注过程中在医护人员在场的情况下予心电监护、吸氧等监护措施，同时肌内注射地佐辛5 mg（扬子江药业集团有限公司，规格：5 mg/瓶，国药准字YBH06-342 018）+盐酸异丙嗪 25 mg（上海禾丰制药有限公司，规格：25 mg/瓶，国药准字H31021490）止痛、镇静。

1.2.2 对照组  由同一手术医师行腹腔镜下胃癌根治术毕仅以0.9%氯化钠注射液3000 ml术中进行腹腔冲洗。两组患者均于术后第21～28天内接受XELOX 的全身静脉化疗方案。具体方案为：奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：50 mg/瓶，国药准字H20050962）130 mg/m2，于化疗第1天静脉滴注2 h。卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，规格：0.5 g/片，国药准字H20073023）1000 mg/m2，于化疗的第1～14天早晚各一次口服。每次化疗间隔21d，共重复6个疗程。分别采集两组患者手术当天及灌注结束后静脉化疗前的空腹静脉血，采用流式细胞术检测两组患者治疗前后的CD3+、CD4+、CD8+水平，计算CD4+/CD8+比值，检测方法参见文献[8]。

1.3 观察指标及评价标准

①记录两组患者一般资料，包括性别、年龄、体质量指数、病理分级（高分化腺癌、中分化腺癌、低分化腺癌）、浸润深度（T3、T4）、肿瘤部位（胃底贲门、胃体、胃窦幽门）、脉管癌栓（有、无）、手术方式（近端胃癌根治术、远端胃癌根治术、全胃切除术）、肿瘤大小（>5 cm、≤5 cm）及pTNM分期（Ⅱ期、Ⅲ期）。②免疫功能。采用CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值评定。③生活质量评价。根据欧洲癌症治疗研究组织研制的 EORTC 生活质量测定量表（quality of life scale of European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC QLQ-C30），评分标准参考文献[9]，具体包括功能评分、整体生活质量评分、单项测量项目评分和症状评分，分数越高提示症状越轻，即术后生活质量越好。④疗效评价标准。依据WHO实体瘤疗效判定标准[10]，具体包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。⑤安全性评价。以术后并发症及不良反应发生率作为评价安全性的指标。⑥远期预后。以患者术后3年肿瘤局部复发、远处转移及生存率作为评价指标。通过门诊和电话方式随访，定期复查肿瘤标志物、胸片、CT、电子消化道镜、MRI，填写生活质量测定量表等。本研究随访时间终点为2020年9月，为期共3年。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0統计学软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验;采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，以Log-rank 检验比较生存情况;P<0.05为差异有统计学意义。40DC3F6B-C66E-4942-BF89-9BA2D2FB7293

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2两组患者治疗前后免疫功能比较

治疗后，试验组患者的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于对照组及本组治疗前（P<0.05），CD8+水平低于对照组及治疗前（P<0.05）。见表2。

2.3两组患者临床疗效比较

试验组的总有效率为90.00%，明显高于对照组的73.33%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组患者治疗后QLQ-C30 评分比较

术后3年试验组的功能评分、整体生活质量评分和单项测量项目评分均高于对照组（P<0.05），症状评分低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5两组患者术后不良反应及并发症发生情况比较

两组患者术后均出现不同程度的不良反应及并发症，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

2.6两组患者术后3年肿瘤局部复发、远处转移及无进展生存率情况比较

试验组患者术后3年无进展生存率高于对照组（P<0.05），局部复发和远处转移率低于对照组（P<0.05）。见表 6、图 1。

3 讨论

以往手术被认为是治疗胃癌的最佳疗法，但其术后较高的复发率和较低的远期生存率使得治疗效果不尽人意，虽然术后化疗及部分分子靶向治疗可有效改善预后，但其术后较高的不良反应和并发症使患者的生活质量大幅下降。随着近年来外科手术医师水平的提高、医疗器械领域的进步革新、放化疗方案的不断完善，患者的预后及远期生存率大幅度提升。

化疗主要有全身静脉化疗和腹腔灌注化疗两种方式。 XELOX和SOX方案被日本ACTS -GC和韩国CLASSIC确定为临床一级化疗方案[11-12]，其作用机制是通过静脉给药发挥治疗作用。单纯采用静脉化疗，药物经静脉到达肝脏、肾脏代谢后被排出体外，其作用时间较短、腹腔内浓度低。

近年来HIPEC已成为许多学者的研究热点，目前在伴腹膜转移的多种恶性肿瘤的治疗中取得良好的效果。其机制主要有以下几点：①利用灌注液冲刷患者腹腔内残存的癌细胞，使其稀释并随着冲洗液排出体外，降低复发转移率[13]。②热效应使膜蛋白变性，细胞内释放大量溶菌酶，可直接分解杀灭癌细胞[14]。③在43 ℃时膜通透性增加，利于药物渗透[15]。渗透入血的化疗药物最终回流到门静脉，杀灭已经入肝的癌灶。④高温刺激细胞合成热休克蛋白，激活免疫系统，直接杀灭肿瘤细胞[16]。随着科技的进步，HIPEC相关设备及各项技术参数大幅提升，HIPEC的优越性得到越来越多临床医生的关注，促进其推广和应用。

Gill等[17]学者对HIPEC的有效性及安全性进行系统性的回顾分析，结果显示HIPEC治疗进展期胃癌患者的中位生存时间为15个月，1年生存率为 43%（22%～68%）。尽管目前该治疗方式、理念、相关技术在不断革新，但对HIPEC的安全性仍有诸多争议。一旦发生严重并发症，会增加再次入院率，还可能影响到患者的远期生存率[12]。国际上关于HIPEC仍没有统一的治疗标准，国内许多医疗单位设备比较落后、控温精度差、安全系数低，使得HIPEC尚未被部分临床医生接受。随着科技水平的提升，近年来HIPEC在性能和安全性方面有了明显提升。

本研究结果显示，治疗后试验组无论是免疫細胞水平、近期生活质量评分，还是3年生存率均高于对照组，而局部复发率、远处转移率均低于对照组（P<0.05），说明HIPEC可有效刺激免疫系统，利于疾病的恢复，且不会增加各类不良反应和并发症的发生。与Satake 等[18]学者的研究结果相似。标准辅助化疗联合HIPEC可有效提高自身对肿瘤的杀伤力，增强免疫力。本研究随访过程中发现，试验组患者出院后的身体和心理状态均较对照组患者好，这种现象可归因于联合治疗能更好地消灭腹腔内残余的肿瘤细胞，腹腔内残存的癌细胞被杀灭会缓解患者的临床症状，因此试验组的术后生活质量较对照组更高。

综上所述，进展期胃癌患者接受根治术联合HIPEC可提高其免疫功能、生存质量和3年无进展生存率，没有出现临床医师所担心的严重不良后果，较为安全。

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（收稿日期：2021-07-06）40DC3F6B-C66E-4942-BF89-9BA2D2FB7293