1例卡马西平致白细胞、血小板减少及肝功能损害患者的药学实践

支晓慧,王晓刚,邵琬迪,周涛,杨洛宁,刘化学

(1.临沂市精神卫生中心药学部,山东 临沂 276005;2.山东医学高等专科学校附属医院，山东 临沂 276004;3.临沂市精神卫生中心综合科,山东 临沂 276005)

卡马西平(carbamazepine CBZ)适应证广泛，用于抗癫痫，治疗各种神经痛、双相情感障碍、抗利尿及抗心律失常等。其说明书中记载的常见不良反应有头晕、头痛、嗜睡、共济失调、复视、低钠血症、中毒性表皮坏死松解症、Steven-Johnson 综合征、白细胞减少、血小板减少、全血细胞减少、再生障碍性贫血和转氨酶升高等[1]，不良反应的发生可能会严重影响患者疾病的恢复和生活质量，会大大增加医疗成本，增加患者经济负担。卡马西平致血小板减少或肝功能损害报道较常见，但其致白细胞、血小板减少及肝功能损害同时发生实属少见，本文通过对 1 例卡马西平致白细胞、血小板减少及肝功能损害患者的药学监护进行分析总结，为今后卡马西平所致药物不良反应救治过程中能提供的药学服务增加参考。

1 病历资料

患者，男，60岁，2021年2月3日因“脑外伤36 d，精神异常34 d，加重5 d”入院。入院查体：T 36.8 ℃，P 110次/min，R 23次/min，BP 120/70 mmHg；精神异常，查体不合作，心率110次/min，心律齐，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；腹部平坦，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及，肝、肾区无叩痛；双下肢无水肿。实验室检查：血常规显示：WBC 4.16×109·L-1、HGB 110 g·L-1、NEU 2.16×109·L-1、淋巴细胞细胞0.74×109·L-1、嗜碱性粒细胞比率0.3%；PLT 234×109·L-1；CRP<5 mg·L-1；肝肾功能结果显示：无明显异常；2020年12月28日颅脑CT脑示：①右侧额叶出血；②右侧额部硬膜下血肿(外院)。既往史：患者10年前因酒精戒断在我院物质依赖科住院治疗。否认“病毒性肝炎、伤寒、结核”等传染病史。否认高血压、冠心病、糖尿病、血液系统疾病等病史。否认输血史。否认家族遗传病病史、药物及食物过敏史。入院诊断：①外伤性精神障碍；②脑外伤；③韦尼克脑病。

2 主要治疗经过

患者入院后完善相关检查，营养支持，予地西泮及奥氮平控制精神症状、茴拉西坦改善记忆、琥珀酸美托洛尔抑制心率、富马酸亚铁补血，维生素B1注射液、银杏达莫注射液和葛根素注射液辅助治疗等。患者自入院以来病情基本平稳。2021年2月10日血常规+肝功能：WBC 4.70×109·L-1、HGB 112 g·L-1、NEU 2.56×109·L-1、淋巴细胞细胞1.51×109·L-1、嗜碱性粒细胞比率0.4%；PLT 336×109·L-1；肝功能无异常；CRP <5 mg·L-1、PCT<0.040。2月24日血常规：WBC 4.31×109·L-1、HGB 116 g·L-1、NEU 1.77×109·L-1、淋巴细胞细胞1.12×109·L-1、嗜碱性粒细胞比率0.3%；PLT 294×109·L-1。3月5日患者家属诉患者近几日(约凌晨时间段内)睡眠中有异常表现，并提供几段录制的视频供医生查看，医生查看后怀疑是脑外伤诱发的癫痫症状表现，并于当日加用卡马西平片(北京诺华制药有限公司，批号：X1608)0.2 g，po,bid，观察治疗，余治疗继续。3月19日患者于00∶34发热，最高温度达39 ℃，伴咳嗽，予复方氨林巴比妥退烧处理。急查血常规：WBC 2.17×109·L-1、HGB 126 g·L-1、NEU 1.47×109·L-1、淋巴细胞细胞0.66×109·L-1、嗜碱性粒细胞比率0.04%、PLT 33×109·L-1；肝功能：AST 203 U·L-1、ALT 130 U·L-1、γ-谷氨酰转肽酶59 U·L-1；CRP 47.6 mg·L-1、PCT 0.108。3月19日晨06∶00左右患者再次发热，温度38.5 ℃。当日行肺部CT示：双肺渗出性改变。查体未见全身皮肤黏膜自发性出血点及明显瘀斑等，患者否认血液系统疾病。临床药师分析：结合患者当前用药，考虑很可能是由卡马西平引起的白细胞、血小板减少及肝功能损害，建议立即停用该药，医生采纳药师意见，停用卡马西平，并予地塞米松磷酸钠注射液1支 im,st，重组人血小板生成素注射液1 500 U,ih st升血小板治疗；予甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液200 mL，iv,drip，qd保肝治疗，患者咳嗽、咳痰，白细胞急性减少，结合CRP 47.6 mg·L-1、PCT 0.108，患者可能存在感染，引起发热，医嘱血培养及痰培养，并予重组人粒细胞刺激因子注射液0.1 mg，ih，st升白细胞，予注射用哌拉西林他唑巴坦钠4.5 g+0.9%氯化钠注射液100 mL，ivdrip，q8 h抗感染治疗，余治疗继续。

3月20日患者仍发热，最高温度达39.5 ℃，伴咳嗽、咳痰明显，饮食差。血常规：WBC 3.34×109·L-1、HGB 107 g·L-1、NEU 4.36×109·L-1、淋巴细胞细胞0.55×109·L-1、嗜碱性粒细胞比率0.20%、PLT 25×109·L-1；CRP 63.2 mg·L-1、PCT 0.244。患者血小板持续下降，予重组人血小板生成素注射液1 500 U，ih，qd，并加用了咖啡酸片0.3 g，po，tid升血小板，其也具有升白细胞的作用。然而，自昨日加用哌拉西林他唑巴坦钠后，患者全身皮肤布满红色皮疹，尤以颈部最为严重，伴瘙痒，考虑可能为药物引起的过敏反应，予氯雷他定片缓解。考虑患者使用哌拉西林他唑巴坦钠过敏，且患者高烧一直未退(最高温度达39.5 ℃)，请相关专家会诊：建议可升级抗菌药物抗感染，当天予注射用美罗培南1.0 g+0.9%氯化钠注射液100 mL，iv drip，q8 h治疗。

3月21日患者仍出现发热症状，最高体温37.8 ℃，仍咳嗽。实验室检查白细胞计数正常，PLT 42×109·L-1；肝功能：AST 672 U·L-1、ALT 549 U·L-1、γ-谷氨酰转肽酶157 U·L-1，予联苯双酯滴丸15 mg，po，tid改善肝功能。

3月22日血培养结果回报：检出大肠埃希菌(ESBLs-)，对哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南等敏感；痰培养结果：未检出致病菌。

3月25日 患者未再发热，咳嗽、咳痰减轻，红色皮疹消失，停用氯雷他定。PLT升至 184×109·L-1，恢复正常值，停用重组人血小板生成素注射液，肝功能结果显示：AST 86 U·L-1、ALT 141 U·L-1、γ-谷氨酰转肽酶231 U·L-1，CRP、PCT值明显下降，提示好转。

4月2日患者病情好转，未再发热，无明显咳嗽咳痰，夜间睡眠仍出现惊厥发作，复查白细胞及血小板计数未见异常，血培养+鉴定：未检出致病菌。肝功能结果：AST 25 U·L-1、ALT 16 U·L-1、γ-谷氨酰转肽酶116 U·L-1，提示好转。患者住院期间部分实验室检查结果见表1。

表1 患者治疗期间部分实验室检验结果

3 用药分析与药学监护

3.1 卡马西平致白细胞、血小板减少及肝功能损害相关性分析 患者否认药物、食物过敏史，否认既往血液系统疾病，入院时白细胞、血小板水平及肝功能正常。此次住院期间出现的白细胞、血小板急性减少及肝功能损害可能由药物引起。患者入院后给予地西泮、奥氮平、茴拉西坦、美托洛尔、银杏达莫及葛根素治疗，期间病情稳定，且复查的血常规及肝功能未见明显异常。3月5日因怀疑患者癫痫发作存在，加用卡马西平0.2 g，bid改善症状，3月19日突发高烧，急查血常规、生化等结果显示白细胞、血小板、肝功能异常，同时CRP、PCT均升高。查阅卡马西平说明书，其不良反应项下明确记载白细胞、血小板减少、肝功能损害等，且大量文献报道卡马西平可引起相关不良反应，临床药师建议立即停用该药，医生采纳意见，并医嘱予组人血小板生成素、重组人粒细胞刺激因子、咖啡酸片升血小板治疗；予甘草酸单铵半胱氨酸、联苯双酯滴丸保肝治疗，上述治疗第2天白细胞恢复正常，第7天患者血小板水平恢复正常，第15天肝功能指标恢复正常。患者的其他治疗继续，至出院患者白细胞、血小板及肝功能未再出现异常，故排除了并用药物引起的白细胞、血小板减少及肝功能损害的可能，并排除了躯体疾病原因的可能。根据我国药品不良反应关联性评价方法判断标准[2]，判断卡马西平与该患者的白细胞、血小板减少及肝功能损害不良反应的关联性为“很可能”。

卡马西平临床应用广泛，不良反应多，目前卡马西平所致血小板减少的病理生理机制尚不清楚，研究认为是通过诱导免疫反应导致血小板被破坏，使其数量急剧下降[3]。卡马西平导致白细胞下降，机制可能是由于其诱导的形成药物依赖性抗体抗中性粒细胞膜糖蛋白的形式引起中性粒细胞破坏[4-5]。卡马西平引起肝脏毒性是因其代谢产物具有肝毒性：卡马西平主要经肝脏代谢，在肝药酶作用下药物转化为具有肝毒性的活性产物，其也具有抗癫痫活性，但血药浓度相对较低，而且它的主要代谢产物 10,11-环氧卡马西平同样具有肝毒性，会造成肝细胞损伤[6]。

3.2 给予升血小板药物 患者发热当天，急性血常规示PLT 33×109·L-1，未见全身皮肤黏膜自发性出血点及明显瘀斑等，初步判断无出血部位，且发生出血风险小，予地塞米松磷酸钠和重组人血小板生成素快速升血小板治疗。第2天复查血小板降至25×109·L-1，针对患者血小板急速下降，虽活动性出血风险可能增加，但患者此时未见瘀斑等出血症状，临床药师不建议输注血小板，若输注可能不会降低患者出血的发生率，且还会加医疗成本和患者的经济负担[7]，因此建议除继续地塞米松磷酸钠和重组人血小板生成素升血小板治疗，并加用咖啡酸片0.3 g，po，tid升血小板以缩短病程。第3天患者血小板上升至42×109·L-1，治疗的第7天患者血小板升至184×109·L-1，虽重组人血小板生成素不良反应较少，但若过量或错误使用会导致并发血栓形成的风险，所以当血小板≥100×109·L-1应停药[8]，药师建议停用，临床采纳。因该药停药后可能会导致血小板减少症的恶化，因此停药后应继续监测血常规，一般这种血小板减少症恶化可在 14 d 内缓解，所以我们督促临床医生在停药第1周和第2周分别检查血常规。

3.3 给予升白细胞药物 患者在入院时，白细胞计数正常，联用卡马西平后，白细胞下降，排除患者血液系统疾病等因素，考虑为卡马西平引起，患者在发热当天白细胞计数2.17×109·L-1，Garbe[9]提到当外周中性粒细胞计数 <0.5×109·L-1时，可经验性给予抗菌药物，并予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。患者发热至39.5 ℃，伴咳嗽、咳痰等，结合患者CRP、PCT均升高，上述症状可能由白细胞急性下降引起感染所致，所以患者白细胞虽未<0.5×109·L-1，但感染症状明显，且很可能和白细胞下降相关，在Curtis[4]报道中也提到G-CSF治疗可促进中性粒细胞的恢复，所以临床药师建议予重组人粒细胞刺激因子注射液升白细胞治疗，医生采纳。患者在使用升白细胞药物的第3天白细胞就恢复至5.34×109·L-1，若再继续使用可能会继续快速升高，所以建议停用该药，加用的咖啡酸片可继续巩固治疗，医生采纳，后期患者白细胞计数并未再次低于正常范围，至出院未再出现发热。

3.4 抗感染治疗 3月19日患者开始发热当天，CRP 47.6 mg·L-1、PCT 0.108，提示存在感染，考虑患者长期住院，可能为院内感染引起，院内感染多为革兰阴性杆菌引起，临床拟予头孢米诺联合阿奇霉素抗感染治疗，头孢米诺为头霉素类抗菌药物，该药对大多数超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)稳定，对产ESBLs细菌，推荐使用的抗菌药物包括碳青霉烯类、头霉素类、酶抑制剂复合制剂等[10]，结合患者病史、用药史及我院细菌耐药监测情况，临床药师认为在血培养及痰培养结果未知的情况下，不建议直接使用头孢米诺，建议使用单用哌拉西林他唑巴坦钠抗感染治疗，临床采纳药师建议。在治疗过程中患者发生全身过敏反应，排除其他原因，疑由哌拉西林他唑巴坦钠引起，遂停用，予抗过敏干预治疗处理后，患者过敏症状好转。针对患者持续高烧，且使用哌拉西林他唑巴坦钠>24 h，请相关专家及临床药师会诊：建议升级抗菌药物。考虑患者有外伤性精神障碍，亚胺培南/西司他汀钠可引起神经系统/精神疾病，建议予注射用美罗培南1.0 g+0.9%氯化钠注射液100 mL，ivdrip，q8 h抗感染治疗。临床采纳会诊意见。3月22日血培养结果回报：检出大肠埃希菌(ESBLs-)，对哌拉西林他唑巴坦、美罗培南等敏感；痰培养结果：未检出致病菌。根据《抗菌药物指导原则(2015版)》，血流感染大肠埃希菌考虑产生ESBLs可选择碳青霉烯类药物治疗，虽血培养检出大肠埃希菌不产ESBLs，但在当时情景下，再结合血培养结果，我们选择美罗培南抗感染也是合理的。

3.5 护肝 卡马西平可通过引起过敏性肉芽肿性肝炎和对肝脏的直接毒性造成肝脏损害[11]。患者入院时肝功能检查结果显示正常。3月19日患者肝功能结果：AST 203 U·L-1、ALT 130 U·L-1、γ-谷氨酰转肽酶59 U·L-1，给予甘草酸单铵半胱氨酸保肝治疗，3月21日肝功检查结果显示：AST 672 U·L-1、ALT 549 U·L-1、γ-谷氨酰转肽酶157 U·L-1，肝功能损害进一步恶化，患者表现食欲差、乏力等，药师建议可口服联苯双酯滴丸缩短病程，医生采纳。3月25日肝功能结果显示：AST 86 U·L-1、ALT 141 U·L-1、γ-谷氨酰转肽酶231 U·L-1，提示好转。但患者出现脚背浮肿症状，查肾功能+离子分析结果显示：肌酐86 mmol·L-1、尿素氮5.91 mmol·L-1、钠142.3 mmol·L-1、钾3.68 mmol·L-1、氯102.3 mmol·L-1；心脏+肾脏彩超：主动脉瓣轻度反流，肾脏未见异常。因卡马西平可导致低钠血症，与剂量无关，且有抗利尿作用[11]，经询问患者尿量并没减少，钠离子显示正常，所以患者浮肿可能不是由卡马西平药物不良反应所致。临床药师建议加用利尿药减轻浮肿，并提醒临床注意电解质的监测。2021年4月2日肝功能结果：AST 25 U·L-1、ALT 16 U·L-1、γ-谷氨酰转肽酶116 U·L-1，提示明显好转，停用甘草酸单铵半胱氨酸，余治疗继续，此时患者脚背浮肿症状未见明显好转。4月4日(停用甘草酸单铵半胱氨酸第2天)，患者脚背浮肿明显减轻，4月8日患者出院，浮肿完全消失。临床药师查阅甘草酸单铵半胱氨酸说明书，其不良反应项下记载可引起浮肿，且患者出现浮肿与该药存在时间相关性，虽在出现浮肿后使用利尿药试图减轻，但效果不明显，直到停用甘草酸单铵半胱氨酸后患者症状消失，并排除了躯体疾病原因的可能。根据我国药品不良反应关联性评价方法判断标准[2]，判断甘草酸单铵半胱氨酸引起浮肿不良反应的关联性为“很可能”，这提示了该药可引起浮肿的药物不良反应，应引起重视。总之，在卡马西平使用过程中，肝功能检查仍是药学监护重点工作之一，建议使用2周后检查肝功能。

4 讨论

卡马西平致血小板减少或肝功能损害病例报道较常见，但其致白细胞、血小板减少及肝功能损害同时发生的报道实属少见。卡马西平不良反应多，本例患者使用卡马西平后出现上述不良反应，大量文献及说明书提示卡马西平引起的可能性大，故予立即停药处理。卡马西平的治疗浓度和中毒浓度实际上是非常接近的，所以尽量采用控制癫痫发作的最小剂量给药[12]，而且其药动学与生理状况有很大相关性，患者即使服用正常剂量，其血药浓度也可能会相差很大[13]，所以给患者使用卡马西平后，建议有条件的医院应常规监测血药浓度及血常规及肝功能，本例患者虽有条件监测血药浓度，但未引起临床重视，直至患者有发热症状，在使用卡马西平第14天后才行血常规、血生化的检查，是临床不能及时发现白细胞减少、血小板急减及肝功能损害的一个重要原因。总结经验：在以后工作中，特别对于首次使用卡马西平的患者，临床药师应对每一例使用卡马西平及其他抗癫痫药的患者进行药学监护，把对其血药浓度监测纳入临床的药学监护的常规工作，对该类患者行药学查房时，针对皮肤、排尿、消化道反应等制定出相应查房、问诊流程，并提醒临床医生对该类患者每周行血液常规、肝功能及肾功能检查等。

另外，重组人粒细胞刺激因子升白细胞疗效明显，患者在使用的第3天白细胞升至5.34×109·L-1，若再继续使用可能会导致快速升高，所以建议白细胞上来后即可停用，考虑咖啡酸片既有升血小板作用，又有升白细胞作用，所以药师建议加用咖啡酸片继续巩固治疗，最终避免了白细胞数量再次回落，至患者出院，白细胞未再低于正常范围，说明巩固治疗有效。在对该患者处理不良反应救治的过程中，其出现了脚背水肿，当时我们未考虑到是保肝药物引起的不良反应，仅对症处理。随着甘草酸单铵半胱氨酸的停用，患者脚背水肿消失，我们怀疑是该药引起的不良反应，临床药师查阅文献未见有甘草酸单铵半胱氨酸引起水肿的报道，在临床中确实少见，然而在该药说明书中有记载该不良反应，这提醒我们在以后工作中应该加强对甘草酸单铵半胱氨酸的不良反应的监测，及时发现不良反应并处理，避免病情的进一步恶化。

5 总结

药品不良反应是临床中常见的用药安全问题，它的发生不仅增加医疗成本，而且严重的还会影响患者的生活质量。临床药师参与临床治疗，可促进临床合理用药，保障患者用药安全。在工作中，临床药师应对所在科室常用药物的药动学、药效学、药物不良反应及药物相互作用等熟知，关注药物可能会引起的器官损害，跟踪实验室检查报告，若发现某些项目漏检，应及时提醒医生。在对本例患者药学实践服务过程中，临床药师对卡马西平致白细胞、血小板减少及肝功能损害进行了相关性分析，在升白细胞、血小板药物治疗疗程、抗菌药物的选择、护肝治疗及药物不良反应等方面提供了指导建议，并及时干预了可能存在的不合理用药问题，最终保障了患者安全、有效的治疗，发挥了临床药师的作用，体现了临床药师的价值，为今后类似的治疗提供了思路。