基于数据挖掘的癌因性疲乏证用药规律

2022-06-07李淏滕羽鸥陈佳阳张庆林常金圆李沛瑾冯利

世界中医药 2022年8期

李淏滕羽鸥陈佳阳张庆林常金圆李沛瑾冯利

摘要目的：基于数据挖掘分析方法探讨中药治疗癌因性疲乏证用药规律。方法：计算机检索国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、中国生物医学文献数据库和Pubmed中关于中药治疗癌因性疲乏的临床研究或经验探析。通过Excel建立证药数据库，通过COOC6.7、UCINET进行共现聚类分析，探索用药规律。结果：共纳入262项研究，获得治疗癌因性疲乏的中药及中成药处方124首，中药268味，证素10个。常用药物依次为白术、甘草、黄芪等;性味以温性，甘味、苦味及辛味药为主;归经以脾、肺、胃3经为主;证药二模分析结果提示气虚—黄芪、阴虚—麦冬、血瘀—当归等关联度最高。结论：中药治疗癌因性疲乏遵循应通补、清泻、行散合法，消补兼施，以期达到阴阳平衡。

关键词癌症;癌因性疲乏;中医药;数据挖掘;辨证论治;证药规律分析;虚劳;用药规律

Syndrome-Medication Regularity of Cancer-related Fatigue：Based on Data Mining

LI Hao1，TENG Yuou1，CHEN Jiayang2，ZHANG Qinglin1，CHANG Jinyuan2，LI Peijin1，FENG Li2

（1 Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China; 2 National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100021，China）

Abstract Objective：This study aims to explore the syndrome-medication regularity of traditional Chinese medicine（TCM） in the treatment of cancer-related fatigue（CRF） based on data mining.Methods：The clinical studies of TCM in the treatment of CRF were searched from China National Knowledge Infrastructure（CNKI），CSPD，CCD，China Biology Medicine disc（CBMdisc），and PubMed.The syndrome-medication database was established by Excel and COOC6.7 and UCINET were employed for co-occurrence clustering analysis Results：A total of 262 eligible studies were screened out，involving 124 prescriptions of Chinese medicines and Proprietary Chinese medicines，268 medicinals，and 10 syndromes for CRF.com

mon medicinals were Rhizoma Atractylodis Macrocephalae，Radix Glycyrrhizae，Radix Astragali seu Hedysari，etc.The medicinals were mainly warm in property，and sweet，bitter，and pungent in flavor with tropism at spleen，lung，and stomach.The syndrome-medication analysis suggested that the correlation between qi deficiency and Radix Astragali seu Hedysari，yin deficiency and Radix Ophiopogonis，and blood stasis and Radix Angelicae Sinensis was the highest.Conclusion：TCM principle for the treatment of CRF is as follows：tonifying，purging，dispersing，and eliminating at the same time to achieve the balance of yin and yang.

Keywords Cancer; Cancer-related fatigue; Traditional Chinese medicine; Data mining; Treatment based on syndrome differentiation; Syndrome-medication regularity; Consumptive disease; Medication regularity

中圖分类号：R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.020

癌因性疲乏（Cancer-related Fatigue，CRF）是持续存在的身心疲乏的主观感觉，常引起患者痛苦感而降低生命质量[1]。CRF患病率为62%～85%，其中9%～45%为中重度，是癌症最常见的伴发症[2-3]。CRF因其邪盛正伤，脏虚劳损，而归属于以五脏六腑虚损为主要表现的“虚劳”范畴，目前多通过对因、对症等方式治疗，研究表明中药治疗CRF有效且安全[4]。中医临证以辨证论治为法，本研究基于文献数据挖掘提炼CRF证素与方药应用规律，为临证提供参考。88B69CB5-9BD1-4050-880B-4A7918EF070B

1 资料与方法

1.1 文献来源检索从建库开始到2021年8月13日的中英文數据库，包括国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine Database，CBM）和PubMed。

1.2 检索策略采用题名、主题词和摘要进行文献检索，中文检索词如“癌”“肿瘤”“疲劳”“疲乏”“中医”“辨证”等，中药检索词如“中成药”“汤”“方”“法”“颗粒”“丸”等，英文检索词包括：neoplasms、fatigue、herb、Chinese therapy等。以CNKI为例，具体检索策略见框1。

1.3 纳入标准 1）中药口服方药辨治CRF的临床研究及名家经验探析等;2）文献中有明确提供具体的药物组成。

1.4 排除标准 1）对中药方剂成分进行隐藏的研究;2）以动物为载体的研究;3）相同处方（无加减）重复发表的研究或重复发表的研究;4）临床研究数据真实性存疑的研究。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立数据提取和分析由2名研究者严格依照纳入、排除标准独立完成并互相核对，如遇分歧，则讨论或经由第三位研究者协助解决。通过阅读文献标题和摘要排除明显不相关的文献后，阅读全文进一步筛选符合要求的研究。使用统一的数据提取表提取数据，录入Excel表格，提取内容包括：1）纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等;2）文献类型;3）中医证型;4）中医证素;5）方剂名称;6）具体用药。

1.5.2 数据库的规范证素的规范参考原始文献中描述，分析证候含义，提取证候要素。虚寒证因其强调虚、寒共同存在，有别于虚证、寒证，故不进行分解。中药的规范参照《中华人民共和国药典》，如将“仙灵脾”规范名称为“淫羊藿”等，录入规范名称。

1.6 数据分析本研究采用COOC6.7对中药进行邻接表统计以获得频次、计算频率;采用UCINET进行“中药-中药”共现矩阵构建和聚类分析，进行“中药-证素”二模分析，将共现矩阵表格输入UCINET获得共现图谱。

2 结果

2.1 筛选结果共获得5 971篇文献，其中中文文献5 911篇，英文文献60篇，剔除重复后获得文献3 413篇。根据纳排标准进行人工复检，最终纳入文献262篇进行分析。文献筛选流程见图1。

2.2 中药频次分析共获得治疗CRF的中药及中成药处方124首，中药268味。对纳入文献中的中药进行药物频数及频率统计，频次及频率最高的药物为“白术”（176次，65.7%）、“甘草”（166次，61.9%）、“黄芪”（162次，60.4%）、“茯苓”（146次，54.5%）等，应用频次前30位的中药。见表1。

2.3 中药性味归经特点统计纳入中药的性味归经频率，并根据结果绘制雷达图。结果显示药性排名依次为温（1 090次，48.1%）、平（769次，33.9%）等。见表2及图2。药味频数排名为甘（1 708次，75.4%）、苦（795次，35.1%）等。见表2及图3。归经频数排名为：脾（1 681次，74.2%）、肺（1 256次，55.4%）等。见表3及图4。

2.4 中药共现分析将出现频次大于30次的中药进行共现分析及UCINET聚类分析。结果共分为山药、熟地黄、山萸肉、茯苓、白花蛇舌草，黄芪、人参、党参，麦冬、枸杞子、女贞子，山楂、神曲、麦芽，当归、白芍、川芎等5类。见表4及图5。

2.5 证素-中药分析共提取证素10个，进行证素-中药二模共现分析，关联频次降序依次为“气虚-黄芪”（关联频次：37）“气虚-白术”（关联频次：36）“阴虚-麦冬”（关联频次：12）“阴虚-茯苓”（关联频次：8）“血瘀-当归”（关联频次：4）和“血瘀-柴胡”（关联频次：4）等。见表5及图6。

3 讨论

疲乏是癌症患者的常见症状，在治疗前、治疗中、治疗后均可发生，尽管疲乏被认为是导致患者痛苦的常见症状，其治疗却常常被忽视[5-6]。目前应用的干预方法包括针对诱因的干预如改善贫血、睡眠，非药物干预如认知行为和社会心理干预，药物干预如精神兴奋剂等，中医针灸和中药西洋参也被认为可以用于缓解CRF。目前，《中成药治疗癌因性疲乏临床应用指南（2020年）》[7]发布，推荐联合参芪扶正注射液、康艾注射液、艾迪注射液、贞芪扶正颗粒治疗。临床研究显示中药对于CRF患者的疲乏程度、生命质量等均不同程度地改善[8]，具体多从虚证或虚实夹杂论治[9-10]。

既往综述或数据整理类研究多以诊治综述和某类方法治疗的荟萃分析为主[11-12]，近年发表的基于现代文献的数据整理研究[13]，从诊断、证治、疗效等角度加以分析，但缺乏具体用药及证药相关的探讨。二模共线是对2种节点集合进行共线分析的方法，本研究采用COOC 6.7、UCINET软件对中药和证素数据进行共线聚类分析，借助临床数据探索CRF的“证-药”使用规律，为辨证论治提供数据支持。

本研究表明，CRF常用药物以补益类为主，常以四君加减益气健脾，人参大补元气，《神农本草经》（以下简称《本经》）言其“主补五脏”，元气源自父精母血，属先天而藏于肾，五脏精气受脾运化，属后天而充盈肾，元气为安身立命之本，虚当补之。又《本经》言人参“安精神，定魂魄”“开心益智”，正应从躯体、情感、认知等多角度治疗CRF之法;《本经》言白术“久服轻身延年”，甘草“坚筋骨，长肌肉，倍力”，此皆健脾益气，以助脾后天运化，以充养肾之先天;脾恶湿，以茯苓利水渗湿而防脾为湿困，又《本经》言其“久服安魂养神”，此宁心之功，可强人参之效。亦有加黄芪增补气之效，加陈皮、半夏取六君之意，皆加减应用之法。其后当归补血活血，补虚而兼行瘀之攻，熟地黄补血滋阴，益阴而兼填髓之效，山茱萸滋补肝肾，常用于体虚欲脱者，此皆以补肾益阴为主，以益气健脾佐之。以纳入方剂验证，超九成方剂中使用补气药物，近七成方剂使用了补肾药物，超六成方剂中使用了活血化瘀药物，与常用中药类型相符。88B69CB5-9BD1-4050-880B-4A7918EF070B

性味归经方面，药性以温、平为主，药味以甘、苦、辛为主，归经以脾、肺、胃、心、肝、肾为主。温性药有温阳利水、温经通络之效，水液代谢与血脉运行通调，加以平和之药，以应平衡之法。味甘主补、味苦能泻、味辛助行，三类药物合用，是通补、清泻、行散合法，消补兼施，阴阳平衡，以期阻断之能。归经方面，药循经络而归属脏腑，疲乏为病，生化乏源，气血不充，筋脉失养，用药以归脾经为主，助脏生化，助经布散。五谷入于胃，胃为“五脏之本”，故药归胃经，助其受纳腐熟水谷，而生津液、宗气，脾肺各司其主，以解肌肉之疲乏。五谷化分宗气，积胸中、贯心脉则人体康健，肺主治节，药入肺经，助其调节一身之气血津液。心主血脉，肝主藏血，心血充盈，肝有所藏，筋脉得养;心主神志，肝调情志，血充神安，情志舒畅，不觉倦怠，药入心肝，养血畅情，荣筋安神。肾主骨生髓，其主所生病则骨惫髓消，“痿厥，嗜卧”，药入肾经，益精填髓，以壮其骨。疲乏乃经脉气血不充，肉、筋、骨相继为病，故以入经之药，使经脉之气血濡润筋肉关节，以解疲乏之症，防其病损及骨而生变，又调摄情志，心身同调，以缓其倦怠之感。

《中国癌症相关性疲乏临床实践诊疗指南（2021年版）》指出CRF可分为肾阳虚证、脾气亏虚证、脾胃阴虚证、肝气郁结证、寒湿困脾证、肺氣亏虚证6个证型，病位主要在脾、肺、肝、肾[14-15]。熊家青等[9]将方证进一步总结，其脾胃虚弱证常用补中益气汤;肝郁脾虚，气滞血瘀证常用柴胡剂，与本研究所得之气虚证素以黄芪、白术等药为主，血瘀证素以当归、柴胡等药相契合。本研究在药物配伍方面，除用四君子方益气健脾，六味地黄方补肾益精以补虚外，仍有补血活血之当归，燥湿化痰之半夏，养血平肝之白芍，行气解郁之柴胡，合前方之药，取逍遥散之意，在缓解躯体疲乏的同时兼顾调摄情绪，以同调身心。又用活血行气之川芎，行气消食之焦三仙，清热解毒之白花蛇舌草，以化瘀、导滞、清热之法以攻之，以防虚极邪聚而毒盛。本研究结果在临床应用方面多有验证，如陈文婷等[16]聚类分析发现以白术、黄芪、党参、山药健脾益气，陈皮、半夏理气化痰，白花蛇舌草、藤梨根清热消痈，治大肠癌术后疗效好，扶正抗癌贯穿始终。王俊兰[17]运用养正消积胶囊改善大肠癌术后脾肾亏损、痰瘀互结证CRF疗效明确。在胃癌方面，八珍汤联合参芪扶正注射液治疗能有效的改善气血亏虚型CRF症状[18]。冯正权教授着力于调达肝气，健运脾土以化解疲乏，亦可见效[19]。

在证药相关方面，本研究发现气虚治以黄芪、白术，阴虚治以麦冬、茯苓，痰湿治以陈皮、白术，气滞治以柴胡、白芍，血瘀治以当归、柴胡，血虚治以当归、白术，此与常用方药有别，既更能体现加减之法，又为临床加减提供了新的选择。

既往CRF的证药规律研究多为单独对证候和中药进行分析，很少对二者关系进行共现分析。本研究创新性采取共现分析、二模聚类方法，以关键词共同出现的频次表示共现程度[20-21]，分析“中药-中药”的共线关系，以“中药”“证素”两节点集合进行二模聚类分析本研究通过“证-药”联合共现方法，显示CRF证素与常用中药之间具有很好的“证-药”对应关系，其合理应用可以提高辨证和治疗的准确性。

然而，本研究仍存在一定局限性：首先，由于纳入文献包含随机对照试验、病例对照、专家经验等多种类型，虽均确保临床治疗有效，但仍存在研究证据级别偏低的局限，应结合临床实际谨慎解释和应用评价结果;其次，本研究纳入了单独应用中药和联合应用中药的研究，无法严格区分中药的疗效或增效作用，应谨慎解读为中药增效的证据，并通过临床验证其确切疗效;最后，本研究基于现代文献的数据挖掘得出结论，仅能分析出常用药物与药证组合，难以推荐具体组方，临床可以此为基础组方遣药，并通过临床研究加以验证。

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