利奈唑胺致黑毛舌的文献分析*

关丽叶，邱学佳，赵娜，段宝京

(河北省人民医院药学部，石家庄 050051)

1 资料与方法

1.1资料来源 以“利奈唑胺”“黑毛舌”等为中文检索词，“linezolid”“black hairy tongue”“lingua villosa nigra”等为英文检索词，检索 PubMed、Web of Science、Embase和中国知网、万方数据库(建库至2021年1月31日)，收集利奈唑胺致黑毛舌的病例报告类文献。文献纳入标准：①原始临床研究或病例报告；②利奈唑胺使用情况、黑毛舌临床表现和处置及转归等临床资料相对完整；③符合诺氏( Naranjo)评估量表关联性评价为“可能”相关以上的文献。文献排除标准：①会议论文、毕业论文等非公开发表的文献；②综述和重复发表的文献；③无法明确黑毛舌与利奈唑胺相关性的文献；④临床资料不完整的文献。

1.2方法 由2位研究者独立按照纳入与排除标准对文献进行初步筛选，再由小组讨论决定纳入分析的文献。采用自行设计的数据提取表记录患者以下信息：国籍，性别，年龄，原发疾病，利奈唑胺应用情况，合并用药情况，黑毛舌发生时间、治疗及转归等。

2 结果

2.1文献收集及患者一般情况 共检索到文献21篇，最终纳入14篇[2-15]，涉及17例患者，其中中国7例，印度3例，美国、意大利各2例，阿联酋、葡萄牙、土耳其各1例。男13例，女4例；年龄10～83岁，其中≤18岁者3例，19～30岁3例，31～40岁2例，51～60岁3例，61～70岁3例，71～80岁2例，>80岁1例。原发疾病为肺结核2例[12]，肺癌2例[2，4]，B细胞淋巴瘤1例[7]，慢性肾脏病1例[10]，糖尿病1例[10]，高血压2例[3-4]，系统性红斑狼疮1例[8]，支气管哮喘1例[6]，其余病例原发疾病未见报道。见表1。

2.2用药情况 17例患者中6例静脉滴注利奈唑胺注射液(规格：300 mL：600 mg)治疗，7例口服利奈唑胺片(规格：600 mg)治疗，3例先静脉滴注利奈唑胺注射液，后改为口服利奈唑胺片序贯治疗，1例未报道给药途径。利奈唑胺给药剂量及频次为600 mg、q12h者10例，600 mg、qd者3例[2，12]，760 mg、q8h者1例[6]，未报道3例[7，10，14]。9例报道具体联用药物[2-5，8-9，12]，其中联用药物1种者2例、2种者4例、5种者2例、6种者1例。联用药物主要包括抗感染药物、糖皮质激素、免疫抑制剂、支气管扩张药、非甾体抗炎药、止咳化痰药物等。

表1 17例利奈唑胺致黑毛舌患者的临床资料

续表1 17例利奈唑胺致黑毛舌患者的临床资料

2.3BHT发生情况

2.3.1发生时间 首次应用利奈唑胺后至发生BHT的时间为2～70 d，3例发生在7 d内，10例为8～14 d，2例为15～21 d，1例为22～28 d，1例发生在28 d后，中位时间为14 d。

2.3.2临床表现和辅助检查 11例舌头呈黑色，1例呈棕色，4例呈棕色至黑色变色，1例呈黄色至棕色变色；5例对BHT出现在舌部具体位置进行描述，均显示变色发生在舌背部中后侧，舌尖和舌两侧无变化。除舌头外，1例还出现牙齿变色，牙根变黑，义齿出现色素沉着的情况。10例对乳头变化情况进行描述，变化为毛发状(3例)、地毯状(1例)、丝状乳头肥大(1例)、丝状乳头伸长且呈毛发状(1例)、毛茸茸的涂层(2例)、毛舌头感(1例)、毛刺感(1例)。4例患者出现伴随症状表现为味觉障碍、口干合并味觉障碍，口干合并舌部异物感，舌头肿胀，恶心、呕吐各1例。4例进行舌头咽拭子培养，1例仅真菌培养，3例细菌和真菌培养，结果均为阴性。

2.4BHT临床处置及转归 10例患者在发生BHT后立即停药，7例继续用药至疗程后停药。BHT发生后10例采取措施，其中7例被要求保持口腔卫生并用软毛刷刷舌头；1例被要求用含碳酸氢钠的牙膏刷牙，每天两次；1例用0.9%氯化钠溶液清洗舌头，每天2次；1例将制霉菌素片粉碎与蜂蜜混合后涂抹于舌头表面，未见好转，停药并每天用软毛刷刷舌头；其余7例未采取任何处理措施。

停药后17例患者的症状在3 d～1个月消失，中位时间为11 d。14例患者未再使用利奈唑胺，3例患者BHT消失后再次用药，其中2例于BHT消失后7 d加用，2年内未再出现上述不良反应；1例于再次用药后第5天和第10天舌头呈黄色至棕色变色。

3 讨论

BHT的危险因素包括口腔卫生差、吸烟、过度饮茶或咖啡、使用含氧化物的漱口水、口腔干燥以及某些药物的使用等[16]。男性、老年人、无牙者等更易发生BHT[17]。17例患者中男13例，占76.5%，与上述文献报道相符。本文病例中各年龄段均有发生BHT者，提示不同年龄患者应用利奈唑胺后均有可能发生BHT，与文献报道不符，可能与本文病例数较少有关。本文中有2例牙齿缺失者，此类人群常食用柔软食物，舌表面摩擦力较小，导致舌表面不能正常脱屑而发生BHT[2]。疾病状态如免疫缺陷状态、艾滋病、恶性肿瘤患者被认为更易发生BHT[18]。本文基础疾病已知患者中有3例患有肿瘤疾病，1例为系统性红斑狼疮患者，长期服用糖皮质激素和免疫抑制剂，由此可见免疫力低下者更易发生BHT。

静脉和口服给药病例占比相当，提示两种给药途径均可引起BHT。利奈唑胺常用剂量为600 mg，q12h，年龄<11岁儿童患者为10 mg·kg-1，q8h。除病例17外[6]，其余病例利奈唑胺给药剂量均未超出说明书推荐剂量，未能发现给药剂量与BHT发生的关系。BHT发生在首次应用利奈唑胺后2～70 d，其中82.4%(14/17)发生在首次用药后14 d内，中位时间14 d，这提示患者在使用利奈唑胺的14 d内需要密切关注有无BHT的相关表现，但应用利奈唑胺在较长时间后发生的BHT也不容忽视。

BHT的临床表现包括舌头颜色改变和丝状乳头延长两个方面，其中后者是BHT与“舌变色”的重要区别。本文病例中舌头颜色大多呈黑色，也有棕色或棕黑色，个别呈黄色至棕色；变色一般发生在舌头中后段背侧，舌尖和舌两侧无变化[19]。舌头变色易于识别，丝状乳头的变化仍需特别注意。当舌头出现毛发样或地毯状改变或有毛刺感或毛舌头感，均提示可能为BHT。大部分(13例，占76.5%)BHT是无症状的，但也有部分患者(4例，占23.5%)出现并发症状，主要表现为口干、味觉障碍、舌部异物感、舌头肿胀、恶心、呕吐等。

BHT的发病机制与舌背部不能正常脱屑有关，丝状乳头角蛋白产量增加，过度生长和增厚而呈毛发样改变；延长的丝状乳头二次收集食物碎片、细菌、真菌等，导致舌头变色。有研究报道细菌、真菌产生的卟啉类物质可将丝状乳头染成黑色或棕色[16]。利奈唑胺引起BHT的机制尚不明确。有报道认为药物导致的口干对BHT的发生可能发挥重要作用[18]。利奈唑胺可诱发口干，所以用药后若出现口干等症状需警惕BHT的发生，尤其是与可诱发口干的其他药物，如抗胆碱能药物、抗抑郁药和降压药等联用时。长期应用利奈唑胺可改变口腔的正常菌群，使产色素菌和真菌增殖，刺激丝状乳头增生，引起毛舌。

BHT的一线治疗包括停用可疑药物，保持良好的口腔卫生，用软毛刷刷舌头，可应用碳酸氢钠或3%过氧化氢溶液[16]。本文病例中10例诊断BHT后立即停药，7例继续用药至疗程，BHT症状均在停药后完全消失。其中病例12未停药，采取措施后，症状未见好转，停药后BHT才消失。由此可见，患者对BHT的耐受性较好，但症状完全消失仍需停药，若症状较严重或患者无法耐受需立即停药。BHT的二线治疗包括口服维甲酸、三氯乙酸、维生素B复合物，局部应用曲安奈德等。通常不推荐给予抗真菌治疗，除非合并真菌感染[20]。

综上所述，利奈唑胺导致BHT可发生在用药2～70 d，多发生在用药14 d内。好发于男性、无牙者，基础疾病为肿瘤和存在免疫缺陷的患者，对上述患者应加强监测。静脉和口服利奈唑胺均可引起BHT。舌变色大多呈黑色，但也有棕色或黄色；舌乳头有毛发样改变，可有毛刺感或毛舌头感，需与舌变色进行区别。一般无伴随症状，但也可能会有口干、味觉障碍、舌部异物感等。大部分患者可耐受该不良反应，所以发生BHT后可立即停药，也可继续用药至疗程结束。停用利奈唑胺后，BHT会完全消失，不会对舌头造成任何损伤。