慢性髓系白血病ABL激酶区突变患者格列卫联合阿糖胞苷的疗效及预后分析*

杨 欢，刘 扬，陈相言，文 明，刘 徽

(四川省广安市人民医院风湿免疫与血液内科 638000)

慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一种克隆性恶性疾病，目前临床上一般采用干扰素、白消安等药物进行治疗，但治疗效果并不明显。虽然在临床上CML并不常见，但是倘若发病就会严重威胁患者的生命[1]。有研究显示，格列卫和阿糖胞苷可能对CML具有较好的治疗效果[2]。格列卫属于人工合成的酪氨酸激酶抑制剂，可使表达BCR/ABL的造血细胞停止凋亡。阿糖胞苷属于嘧啶类抗代谢药物，当细胞处于增殖期时，可直接作为DNA聚合酶的竞争性抑制剂，从而对DNA的合成产生抑制作用，影响白血病细胞增殖。考虑到此药物具有较好的耐受性和温和作用[3]，本文将阿糖胞苷联合格列卫用于治疗CML ABL激酶区突变患者，观察治疗后的临床效果及对患者生存预后的影响，以期为临床治疗CML ABL激酶突变提供有利依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年2月至2021年6月本院收治的271例CML ABL激酶区突变患者作为研究对象。纳入标准：(1)均符合《血液病诊断及疗效标准》[4]；(2)未合并严重的心、脑、肝、肾功能损伤和其他系统性疾病；(3)对本文所使用的药物具备耐受性；(4)所有患者或家属均已签署知情同意书。排除标准：(1)药敏检查显示对本研究所使用的药物过敏；(2)哺乳期或妊娠者；(3)患有精神疾病或者意识不清的患者。将患者分为3组，格列卫组69例患者，其中男34例，女35例，年龄24～76岁，平均(40.26±6.51)岁；阿糖胞苷组91例患者，其中男45例，女46例，年龄26～77岁，平均(42.29±5.32)岁；联合组111例患者，其中男51例，女60例，年龄25～76岁，平均(41.39±6.19)岁。本研究已通过医院伦理委员会批准。

1.2 方法

格列卫组：使用格列卫治疗，在治疗初期口服格列卫，每天400 mg，分2次服用，之后根据患者的个人临床症状及生化指标随时调整用药。阿糖胞苷组：使用阿糖胞苷治疗，在治疗初期静脉滴注阿糖胞苷，按照1 kg体重2 mg阿糖胞苷的剂量，每天1次，连续使用14 d之后，根据患者的临床症状调整用药，当患者的临床症状得到缓解之后，按照1 kg体重1 mg阿糖胞苷的剂量，每天1次，连续使用7 d。联合组：同时使用两种药物，在治疗初期时患者口服格列卫，每天服用400 mg，分2次服用，同时静脉滴注阿糖胞苷，按照1 kg体重2 mg阿糖胞苷，每天1次，持续治疗14 d后依据患者生化检测指标调整药物使用剂量。

1.3 观察指标

3组患者随访12个月，记录随访期间骨髓细胞遗传学和血液学的缓解率。(1)完全血液学缓解(CHR)为白细胞计数<10×109，血小板计数<450×109，无不成熟细胞；(2)细胞遗传学缓解(MCyR)为中期分裂相细胞中1%～<35%表达PH染色体；(3)完全细胞遗传学缓解(CCyR)为中期分裂相细胞无PH染色体；(4)分子生物学缓解(MMR)为较治疗前血小板降低超过50%，但血小板计数<450×109，且脾脏较治疗前缩小50%；(5)完全分子生物学缓解(CMR)为中期分裂相细胞中35%～90%表达PH染色体；上述缓解情况使用实时定量聚合酶链反应检测。同时记录3组患者随访12个月期间血液学、细胞遗传学、分子遗传学的复发情况和不良反应发生率等。随访12个月期间观察3组患者死亡率和死亡时间、死亡原因(包括疾病进展、脑出血和心力衰竭)。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 观察随访期间3组患者细胞遗传学和血液学缓解情况

接受6个月、12个月治疗后，联合组患者CHR、MCyR、CCyR、MMR及CMR明显高于格列卫组和阿糖胞苷组患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 3组患者血液学和细胞遗传学缓解情况[n(%)]

2.2 3组患者的复发情况

格列卫组和阿糖胞苷组患者的复发率比较差异无统计学意义(P>0.05)，联合组复发率明显低于格列卫组和阿糖胞苷组(P<0.05)，见表2。

表2 3组患者在随访期间的复发率[n(%)]

2.3 随访12个月时3组患者的不良反应发生率

格列卫组药物不耐受、胸腔积液、血小板减少、中性粒细胞减少、皮疹、头痛、感染、肝功能异常和恶性、呕吐等不良反应发生率明显高于联合组和阿糖胞苷组(P<0.05)，且联合组的不良反应发生率低于格列卫组和阿糖胞苷组(P<0.05)，见表3。

表3 3组患者在随访期间发生的不良反应情况

2.4 3组患者的生存情况

统计随访结束后各组患者的生存情况，发现格列卫组患者的死亡率最高(7.24%)，其次为阿糖胞苷组(6.59%)，但是两组相比差异无统计学意义(P>0.05)；联合组患者在随访期间的死亡率(1.80%)明显低于格列卫组和阿糖胞苷组(P<0.05)，见表4。

表4 3组患者在随访结束后的生存情况(n)

3 讨 论

CML在临床上属于恶性克隆性疾病，全球发病率为1.6～2.0/10万，且我国CML发生率较西方国家更加年轻化，中位发病年龄为45～50岁，而西方国家为67岁。临床将CML分为慢性期、无症状期、加速期和急变期4个时期，而多数CML患者发病时多为慢性期，主要症状为脾大、多汗、食欲不振和上腹部不适等情况，若未得到及时治疗进入急性期会威胁患者生命，对患者的健康造成严重影响[5-8]。目前临床主要采用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物治疗CML或采用造血干细胞移植、放射治疗或脾切除等，但进入急性期的患者应按照急性期白血病治疗方案治疗，但此时的缓解率较低[9-10]。有研究发现，CML患者发病过程中，ABL激酶区会发生突变，对治疗效果造成了严重影响，从而加重了病情的恶化[11]。研究显示，格列卫联合阿糖胞苷治疗CML，可对BCR/ABL起到明显抑制作用，抑制ABL激酶区的突变，从而提高治疗效果，改善临床预后[12-13]。

本研究发现，联合组治疗6个月、12个月时患者CHR、MCyR、CCyR、MMR及CMR明显高于格列卫组和阿糖胞苷组，与上述报道结果相似。本研究显示，联合组在随访6、12个月期间细胞遗传学、分子遗传学和血液学的复发率明显低于格列卫组和阿糖胞苷组，且联合组的不良反应发生率也明显低于单独用药的两组，说明格列卫联合阿糖胞苷治疗CML ABL可有效降低疾病的复发率，提高治疗效果。本研究还发现，联合组患者不良反应发生率明显低于单独用药的两组，而3组患者均出现不良反应，但联合组患者不良反应发生率低。由此可见，格列卫联合阿糖胞苷治疗能够显著降低患者的不良反应发生率，提高患者的生存质量。

本研究显示，格列卫组患者在随访期间的死亡率最高，为7.24%，与阿糖胞苷组(6.59%)比较无差异，但联合组患者的死亡率仅为1.80%，与其他两组比较有明显差异；此外，格列卫组死亡的5例患者中，2例死因为疾病进展、1例为脑出血、1例为感染、1例为心力衰竭。阿糖胞苷组死亡的6例患者中，3例死因为疾病进展、2例为感染、1例为心力衰竭。联合组2例患者的死因分别是疾病进展和心力衰竭。由此可见，格列卫联合阿糖胞苷治疗能够显著提高患者的生存率。由于死于疾病进展的患者较多，临床医师应当密切观察患者的临床症状，定期检测患者的临床指标，一旦发现患者有异常的情况发生，应该立即对患者采取相应的急救措施，挽救患者的生命[14-17]。

综上所述，格列卫联合阿糖胞苷治疗CML ABL激酶区突变患者能够显著提高其生存质量和生存率，值得推广应用。