口服固体制剂cGMP标准认证分析

侯志伟

摘  要：为研究口服固體制剂cGMP标准认证通过的有效方法，本文以某公司塞来昔布胶囊普固车间cGMP项目为案例，围绕美国FDA对我公司的cGMP现场认证和产品的注册核查展开探讨。首先简要介绍项目情况，再分析了项目难点，主要体现在厂房仓库建设与合格产品生产两个方面，最后总结口服固体制剂cGMP标准认证通过措施与药品注册核查要点，顺利完成厂房仓库建设与合格产品生产，通过美国FDA的现场核查，希望可以为行业内的国际化药企提供一定的参考。

关键词：口服固体制剂;cGMP标准;要点分析;认证措施

众所周知，药品生产过程中必须加强药品质量控制，口服固体制剂生产自然也不例外。针对口服固体制剂药品生产企业而言，要求遵循现行cGMP药品生产管理规范，cGMP是动态药品生产管理规范，国际化药企厂家必须注意现场管理，按照规范标准验证产品生产和物流的全过程，严格执行其中的规范内容，获得口服固体制剂cGMP标准认证，从而保证药品产品质量稳定。而cGMP标准认证并不简单，必须掌握关键要点，实施有效措施。本文针对某公司口服固体制剂cGMP标准认证项目展开探讨，同时对于其它药企药品的cGMP标准认证具有重要的指导意义。

1 项目简介

某口服固体制剂cGMP标准认证项目由某公司团队负责，主要是在中美同时申请注册公司并由口服固体制剂车间生产的塞来昔布胶囊药品;其中，口服固体制剂cGMP标准认证为重要内容，旨在顺利通过美国FDA对公司的cGMP现场认证和产品的注册核查，并取得产品出口美国的批准。整个项目产值约3亿元，项目准备工作涉及软硬件设施建设各个方面，包括质量系统、实验室系统的现场检查等。为顺利通过口服固体制剂cGMP标准认证，项目企业和美国方达公司正式开展了美国ANDA，其中普固车间将作为第一批通过cGMP的车间，为实现第三季度新建高新厂区的技术转移，专门成立普固车间cGMP项目小组，探寻通过cGMP现场认证与药品注册核查两个部分的解决方案。

2 项目难点

2.1 厂房仓库建设

经过项目小组分析，厂房仓库的建设为项目的主要难点之一，主要体现在以下几个方面：第一，建设要求高。项目药品厂房仓库建设必须符合美国标准要求，达到国际化标准，培南类制药车间配套公用工程、仓库、化验室、食堂等要独立[1];第二，建设时间紧。如表1所示，为普固车间cGMP项目进度表，要求按照以下时间安排顺利完成公共配套设施建设，满足ANDA申报条件的要求，如果未能达到要求，时间将顺延，增加时间成本。

2.2 合格产品生产

为通过口服固体制剂cGMP标准认证，必须确保车间生产药品质量合格，因此合格产品的生产为本文讨论项目的另一大难点，主要体现在以下方面：FDA对药物杂质的控制要求高。要求药企药品生产中，必须加强原料药与成品药中的有机杂质控制，还要加强有机杂质来源控制、具有基因毒性杂质的控制等。FDA对医药原料药的控制要求高。由于任何进入美国市场的药品都需要接受FDA有关法规的管制，所以口服固体制剂药产品质量不符合USP的标准，而且要实施对生产现场的cGMP符合性检查，确保生产出符合美国药典要求的合格产品[2]。

3 口服固体制剂cGMP标准认证分析

3.1 口服固体制剂cGMP标准认证通过措施

3.1.1 硬件建设

功能间建设过程中，加强净化彩钢板的防层、防潮处理，并开展气密性检测，针对进入功能区的空气均采用G4+F8初中效过滤，同时使用BMS及EMS相结合自动温湿度调节系统，再结合由H14级液槽式密封的高效空气过滤器，完成除尘、除菌过滤，确保空气清洁，科学送入功能间，完成厂房仓库功能间的硬件设施建设任务。此外，严格布局各个功能间空气流向，加强压差梯控制，起到隔绝室外污染空气作用，确保空气环境、卫生环境等符合cGMP标准认证要求。

3.1.2 软件管理

对标cGMP标准的每一个条款，强化软件系统管理，其中主要搭建的软件系统如下：第一，建立cGMP文件管理系统（DMS）。设计模板管理、修订申请管理、记录库管理等功能，确保制药企业文件的全生命周期管理符合cGMP要求[3]。第二，建立实验室信息管理系统（LIMS）。利用计算机软件系统等将实验室设备与计算机网络连接，再利用数据库技术搭建以实验室为核心的实验室信息管理系统，满足检测资源管理、数据信息管理等功能需要。第三，建设质量管理系统（QMS）。提供过程管理、质量管理等功能，促使车间生产过程透明化，达到美国标准管理的要求

3.1.3 物料转移管理

最初物料转移管理存在松散问题，主要原因在于缺乏对于极端恶劣天气的应急预案，导致管理上出现较大隐患，难以保证生产物料转运转移环境条件良好，容易影响物料质量。因此，有针对性地采取了以下应对措施：（1）规范操作规程，完善物料转移文件规定，保证物料转移过程中的药品质量良好。（2）改造车间接收物料的缓冲区域，采取增加了雨棚、快卷门、自动风幕机等设备措施，优化物料转移流程，达到cGMP规范要求。

3.2 药品注册核查要点

3.2.1 相关记录和资料检查与验证

检验记录、检验报告书及质量标准的检查。针对抽检样品原辅料、包装材料以及成品的检验记录和报告书进行检查;加强成品质量标准中间体、半成品的内控标准检查。

相关资料验证。核查生产工艺验证方案、验证检验记录、生产设备清洗验证方案及相关报告等。

3.2.2 厂房与设施、设备核查

（1）加强样品批量生产要求核查，主要查验生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等，同时判断生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。（2）加强厂房环境与设施设备生产安全核查，判断样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估，环境条件是否能够有效预防交叉污染的产生。（3）加强新建车间厂房与设施、设备核查，核查批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经过确认。

3.2.3 样品批量生产过程核查

核查样品生产工艺规程内容，确保其内容与核定的工艺与生产记录内容一致。实行工艺验证，保证所验证数据能够支持批量生产。验证药品生产车间清洁方法合理可靠，核查产品名称、规格、生产批号等，保证记录内容真实完整[4]。

4 项目成果分析

ANDA申报资料提交后，美国FDA检查官开展为期5天的cGMP现场检查，检查结果显示，最终以零缺陷通过美国FDA的现场核查，取得阶段性成果，具体项目成果效益如下：其一，提高药品质量。通过口服固体制剂cGMP标准认证，达到国际药品生产标准质量要求，进一步确保药品生产全过程中的質量控制，避免出现药品污染、错药以及混药等现象的出现，从而有效保障生产车间的药品质量。其二，指导药企强化车间质量管理。cGMP标准的实施具有一定的指导作用，方便从质量管理体系上、生产管理观念上与国际接轨，强化车间生产的质量管理。其三，获得国际市场认可。通过开展项目，为项目人员提供学习国外领先标准机会，有利于药企将自主研发生产的口服固体制剂打入国际市场，提高国际市场认可度。

5 总结

相比于GMP而言，cGMP标准要求更高，而且重心在于生产软件方面的生产管理规范，以便实现动态药品的生产管控。在口服固体制剂cGMP标准认证项目中，为达到预期的认证目标，制药企业从硬件建设、软件管理、物料转移管理方面入手，满足工厂ANDA硬件生产条件，解决厂房仓库建设与合格产品生产的难题。与此同时，通过相关记录和资料检查与验证、厂房与设施、设备核查、样品批量生产过程核查等，顺利完成药品注册核查，最终取得口服固体制剂cGMP标准认证，为制药企业在国际市场立足打下坚实基础。

参考文献：

[1] 王琦. 从生物样品分析方法验证看中美两国技术要求的差异——以口服固体制剂为例[D]. 北京大学， 2012.

[2] 吕青， 吕青， 顾绍平， 等. 美国现行良好操作规范（CGMP）的发展现状及对我国的影响[J]. 安徽农业科学， 2008， 36（5）：3.

[3] 崔茂杰. 风险评估在口服固体制剂车间厂房改造中的应用[D]. 山东大学， 2013.

[4] 仝晨均. 中美药品生产质量管理规范比较分析[D]. 郑州大学， 2015.