两招应对硝酸甘油耐药

缪国斌

张先生是一名冠心病患者，前不久做了支架植入和冠脉搭桥手术，但手术之后还有心绞痛发作，医生建议他长期服用单硝酸异山梨酯治疗。最近他经常白天活动时就发作心绞痛，来就诊后，医生经认真检查，排除了病变加重的情况，考虑他是由于服用药物方法不正确导致的“硝酸酯类药物耐药“。

怎样判断是否耐药

硝酸酯类药物是通过提供外源性的一氧化氮来扩张血管、松弛血管平滑肌，进而减少心肌耗氧量、增加心肌供氧量，改善心肌灌注，缓解心绞痛等症状，被广泛应用于冠心病、心力衰竭、心绞痛等疾病的治疗，常用的有短效的硝酸甘油，长效的硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯等。

患者连续使用硝酸酯类药物48～72小时后，如果同一剂量的药物临床疗效下降，或出现运动耐量下降而需增加剂量、联合其他药物等，就是硝酸酯类药物耐药。硝酸酯类药物不仅本身会产生耐药现象，还存在交叉耐药现象。比如，患者用硝酸甘油贴膏或薄膜贴片产生耐药后，换用口服硝酸异山梨酯普通片或单硝酸异山梨酯也会有耐药现象发生。为避免耐药，可采用间歇给药法或偏心给药法。

保证每日有一定的空白期

间歇给药法，即保证每天要有8～12小时不服用硝酸酯类药物，保证每日有一定的空白期。一定时间内不服药，可防止药物耐药，并恢复药物对血管的反应。间歇期取决于药物半衰期（药物在体内的代谢时间），一般硝酸甘油是8～12小时，硝酸异山梨酯是12～14小时。

偏心给药法，就是将每日需服硝酸酯类药的总量集中在白天服用，做到当天最后一次服药与次日第一次服药之间，时间至少间隔12～14小时，即在7：00、12：00、17：00，或在8：00、15：00时给药，以确保人体内12小时左右无硝酸酯类药物或低硝酸酯类浓度间歇期的存在，可避免产生耐药。

防止出现“零点现象“

并非所有患者都可采用间歇给药法或偏心给药法。对于稳定性心绞痛患者，可采用体力活动前临时预防性用药，或按需服用，即出现胸闷先兆时舌下含服硝酸甘油，平时不服用，这样可避免耐药。如果有严重不稳定性心绞痛，采用这两种方法，患者容易在深夜或凌晨发生心绞痛，即所谓“零点现象“或“反跳现象“。为避免这种现象，可在睡前加服1次非硝酸酯类扩血管药，如地尔硫卓等。

联合应用血管紧张素转换酶抑制剂（如依那普利、贝那普利）和血管紧张素受体阻断剂（如氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦），可防止耐药现象产生;联合使用维生素C、维生素E、叶酸等，也可防止耐药。

需要提醒的是，硝酸酯类药物的剂量及耐药性个体差异大，每一位患者要根据自己的情况，在医生指导下找到合適的用药时间及剂量。