警惕囊性纤维化侵及消化系统

李海涛

“有慢性腹泻吗”“胰酶的用量是多少”……在门诊室，医生询问一位抱着孩子辗转多地就医却始终未能得到确诊的妈妈。在详细询问病史和进行相关检查后，医生最终诊断孩子是一位囊性纤维化病人。

囊性纤维化是一种遗传性外分泌腺疾病，病人是纯合子，其双亲是杂合子。病人的同胞中半数可带有隐性基因，而1/4可得病。一般带有隐性基因的杂合子占新生儿的2%～5%，约2000～2500个新生儿中有一个可得病，目前已被列入国家第一批罕见病目录。所谓囊性纤维化，即发生在肺脏、气道、胰腺、肠道、胆道、输精管、子宫颈等处腺管，由于黏液腺增生、分泌液黏稠、汗液氯化钠含量增高而致使腺管堵塞的一种疾病。主要影响胃肠道和呼吸系统，通常具有慢性梗阻性肺部病变、胰腺外分泌功能不良和汗液电解质异常升高的特征。导致囊性纤维化的基因在1989年被发现，这首次揭示了该疾病是由单一基因突变引起的。也就是说，一个单一的基因突变最终会损害整个身体。

警惕胎粪性肠梗阻

在过去的10年里，治疗囊性纤维化的小分子研究取得了非常显著的进展。但问题是，大部分成功只限于特定种类基因突变的囊性纤维化患者，许多其他患者仍未得到有效治疗。同时，尽管肺部并发症是囊性纤维化最严重的症状，但医学上开始更密切地关注囊性纤维化对其他器官，如肠道、胰腺和肝脏的影响。

临床上，囊性纤维化侵及到消化系统，可以导致胃肠道梗阻。除此之外，由于胰腺外分泌功能异常，患者还会出现腹胀、腹泻、消化不良、营养不良等症状。多数为新生儿起病，临床上首发症状为大便不成形，次数增多。其中15%～20%的新生儿会发生胎粪性肠梗阻以及腹膜炎等疾病，主要临床症状表现为呕吐、腹泻和胎便排出延迟。胎粪性肠梗阻为首发表现，即由于肠腔内胎粪的黏稠，肠道蠕动不能将其排出体外而造成的一种梗阻。新生儿由于肠黏液分泌和黏度增加，以及缺陷胰酶等，可以影响蛋白质的消化。

大多数囊性纤维化患者可出现胰腺功能不全表现。胰腺分泌不足，则出现腹胀、腹部隆起、排出大量泡沫状恶臭粪便等消化不良的症状。病情轻时食欲良好，但可表现为营养不良和生长发育迟缓。胰腺功能正常者很少出现营养不良，肺脏受累少，且病死率低，但却容易发生胰腺炎。胆道阻塞及严重肝硬化时，可出现黄疸，进而出现门静脉高压、脾功能亢进的表现。

在呼吸系统方面，主要表现为反复出现的支气管感染和气道阻塞。男性囊性纤维化影响生殖系统的时候，有可能会阻塞连接睾丸和前列腺的管道，也就是输精管，所以很多患者可能伴有不孕不育症。

生活中，如出现反复发作的肺部感染、感冒、呼吸急促等;经常咳黏液痰或痰中带血，活动之后容易感到倦怠、乏力;手指形态发生改变，即指尖部呈圆形，顶部平坦，即俗称杵状指;经常腹泻，或大便异常，如粪质粗、油腻且臭味较重等症状，对个体的这些典型表现，应及时到消化内科或呼吸内科就诊。

罕见病易漏诊误诊

随着基因检测手段增强，单基因相关的罕见病较以前更容易被确诊，因此，近年来此类疾病确诊的数量有明显上升趋势。然而，对于那些多因素致病或病因不明、临床表现复杂、且需要特殊检测方法方能确诊的罕见病，提高其诊断水平则需要提高不同专业科室临床医生的认识水平。

通常，医生会先对囊性纤维化患者进行详细的体格检查，以初步了解疾病的情况。囊性纤维化累及不同部位，出现的体征会有所不同。累及肺部致支气管扩张者，体格检查可见杵状指;累及肝脏者，查体可见门静脉高压的表现，如脾大、腹水、食管一胃底静脉曲张等;累及胰腺者，可出现腹胀、腹部隆起、排出大量泡沫状恶臭粪便等消化不良的症状。

根据患者的自身特点，可能建议患者选做汗液氯离子测定、基因检测、血气分析、呼吸道病原体检查、胰腺外分泌功能测定、胸部X线、胸部CT、鼻窦CT、肺功能检查、鼻黏膜电位差、肠电流测定等检查，以明确诊断。

如果鼻黏膜电位差测定结果还不足以诊断，那么可以进行肠黏膜电流测定，原理也是利用CFTR的氯离子转运功能丧失。不过需要取离体肠组织，加入氯离子通道激动剂。相比于正常人，囊性纤维化患者肠道上皮分泌的氯离子更少。这个操作比鼻电位差测定普及度更低，而且是有创检查。

研究发现，囊性纤维化由囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）基因突变所致。CFTR基因是目前已知唯一的囊性纤维化致病基因，通过Sanger测序辅以多重连接探针扩增技术，检测CFTR基因全部27个外显子，以及包含剪接位点的侧翼序列，是最常用的基因检测方法。

由于本病较为罕见，我国临床医生普遍缺乏对本病的认识，容易漏诊和误诊。诊断时，至少一个器官存在囊性纤维化的典型表现，以及“存在两个部位汗液氯离子测定超过60毫摩尔/升、等位基因上存在两个CFTR致病突变、鼻黏膜电位差异常”，上述三项中至少一种CFTR基因功能异常的证据。

多学科联合“个体化”治疗

尽管引发囊性纤维化的原因很简单，但目前可用的疗法，仍然不能完全应对疾病的复杂性。有资料显示，囊性纤维化多在婴幼儿时期发病，主要发生于儿童，约3%在成年后做出诊断，死亡率高。囊性纤维化难以根治，但可通过及时有效地治疗减轻症状，延长患者的生命。近年来由于早期诊断与合理、积极治疗，病人存活率已有很大的提高。

针对囊性纤维化的临床表现和并发症，有许多可行的治疗方法，包括使用抗生素、非甾体抗炎药和支气管扩张剂，实现防止感染的目标，减少肺部分泌液的量和黏稠程度，改善呼吸，維持足够的营养。

反复慢性呼吸道感染和呼吸功能衰竭是病儿死亡的主要原因。控制呼吸道感染应针对痰菌和药物敏感情况，采用抗菌药物联合治疗至关重要。根据病情可较长时期或间歇用药。用蒸气或黏液溶解剂雾化吸入可液化黏痰，加用抗生素和支气管扩张药作超声雾化吸入效果更好。鼓励成年人作体位引流以利排痰。对婴幼儿除作麻疹、百日咳疫苗接种外，冬季应给予多价流感疫苗接种，并及早根治慢性鼻窦炎，防止下呼吸道感染。

患者如果存在消化和吸收的障碍，可以补充胰酶、微量元素和脂溶性维生素等，以减轻消化不良的症状，从而有利于改善患者的全身状况。由于囊性纤维化会使消化所需的胰腺酶无法到达消化道，阻碍食物的消化和吸收，导致营养不良。因此，患者应该多补充高能量的营养物、脂溶性维生素，以及包有肠溶衣的胰腺酶。它们可以帮助人体增加营养，甚至增加体重。

囊性纤维化累及的系统不同，其临床表现也会有所差异。治疗时应根据患者的具体情况，制定个性化的治疗方案。通常采用多学科联合治疗的方法。在保证营养支持的前提下，可采用药物进行相应的治疗。呼吸衰竭者需及时进行通气，肺功能严重减退者可考虑进行肺移植。

由于基因治疗在历史上一直难以给囊性纤维化患者带来益处，许多医药公司已经转向开发下一代治疗囊性纤维化的药物，这些药物不限于特定的突变。患者应与主治医生深入沟通，详细了解囊性纤维化的危害和治疗进度，目前和中长期存在的风险，治疗周期和费用情况，特别要问清楚复查时间，居家护理的特殊要求，等。

合理运动、饮食“有门道”

科学有效的护理对于囊性纤维化的患者至关重要，有助于改善其生活质量及预后。应避免吸烟和吸入二手烟、避免呼吸道感染的发生。给予高热量、高脂肪、高蛋白、高维生素及微量元素饮食，保证患者足够的营养需求。但胰酶缺乏者应给予低脂饮食。平时吃些花生、核桃、芝麻等富含维生素A、维生素E的食物，也可多吃新鲜的蔬菜、水果。

饮食疗法有利于食物的吸收和促进生长发育，应给予高热量、高蛋白和低脂肪饮食，補充各种维生素特别是维生素A。胰腺酶如胰酶肠溶片，口服1～3克/天，以增强消化能力。婴儿发生胎粪肠梗阻时可施行手术治疗。天热出汗过多，必须及时补充食盐和足够的水分，以防止虚脱。迄今虽然尚无可靠方法识别带有隐性基因的杂合子，但由于遗传基因研究的进展，今后将有望能发现杂合子患者，并能对本病的预防采取有效措施。

保持室内的干净整洁及空气流通。注意个人卫生，勤换衣物，加强口腔及皮肤护理;女性患者注意经期卫生，保持会阴清洁。及时增添衣物，防止感冒或上呼吸道感染的发生。患者及家属要掌握有效的排痰技巧，鼓励患者多变换体位，及时将痰咳出。

同时，可在医生指导下进行运动训练。适当的运动可增强患者的体力、心肺功能及呼吸肌力量，从而改善患者的生活质量。运动宜舒缓，如缓慢散步等，不可从事剧烈的活动，且在运动期间注意观察患者有无气促、缺氧等情况发生。若出现不适反应，应立即停止运动，并进行相应的处理。在热天和活动期间，应注意食盐的补充，防止因出汗过多盐分大量丢失引起脱水。

囊性纤维化最终累及全身多个脏器，患者往往产生烦躁、焦虑、恐惧等情绪，加之有些患者年龄较小，会产生抵触心理，不能很好地配合治疗。家属要积极面对患者的疾病，多与患者进行沟通交流。家属协助其进行力所能及的活动，如患儿可继续在家中学习，或鼓励患者培养兴趣爱好，如进行绘画、读书等活动，转移患者对疾病的注意力，改变消极的情绪，积极配合治疗，以促进疾病的恢复。