口腔结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型的诊疗进展

薛桃 韩亚茹 吴东栋

【摘 要】结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型（ENKTL）属于非霍奇金淋巴瘤（NHL），恶性程度高、发病率低、预后差，好发于鼻腔、口腔等面中线部位。本文对该病的名称演变、临床特点及辅助检查、发病机制以及其与口腔疾病的鉴别诊断及治疗作一综述，以期为ENKTL的临床诊疗提供参考。

【关键词】结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型；非霍奇金淋巴瘤；恶性肉芽肿

中图分类号：R739.62 文献标识码：A 文章编号：1004-4949（2022）19-0112-06

Progress in Diagnosis and Treatment of Nasal Type of Oral Extranodal NK/T Cell Lymphoma

XUE Tao， HAN Ya-ru， WU Dong-dong

（School of Stomatology， Henan University， Kaifeng 475004， Henan， China）

【Abstract】Extranodal NK/T cell lymphoma nasal type （ENKTL） belongs to non-Hodgkins lymphoma （NHL）， with high malignancy， low incidence and poor prognosis. In this article， the name evolution， clinical characteristics and auxiliary examination， pathogenesis， differential diagnosis and treatment of ENKTL and oral diseases were reviewed in order to provide reference for the clinical diagnosis and treatment of ENKTL.

【Key words】Extranodal NK/T cell lymphoma nasal type； Non-Hodgkins lymphoma； Malignant granuloma

结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型（extranodal natural killer/T-cell lymphoma nasal type， ENKTL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkins lymphoma，NHL）中少见的一种，在世界范围内较为罕见，但多发于亚洲和拉丁美洲。ENKTL好发于鼻腔、口腔等面中线部位，常表现为鼻塞、出血、头痛。原发于口腔颌面部，常被误诊为坏死性溃疡性牙龈炎、腺周口疮、口腔结核性溃疡、韦格纳肉芽肿等，其临床病理表现缺乏特异性，加之其不断变化的名称为临床医生的诊疗工作带来困惑，这些因素均在一定程度上导致治疗的延误。组织学表现为血管坏死和以血管为中心的炎性细胞浸润。EB病毒编码核糖核酸（Epstein-Barr virus encoded RNAs，EBER）原位杂交阳性和免疫组化检查可明确诊断。该病恶性程度高，侵袭性强，预后差，目前尚无统一的治疗方法。基于此，本文对其名称演变、临床表现、鉴别诊断及治疗方法做一综述，旨在提高临床医生对该病的认识，避免误诊。

1 ENKTL的名称演变

1897年，McBrideP首次报道了一例因鼻腔出现进行性坏死性溃疡而致死的病例，此病可迅速侵袭面中部而致患者死亡，因此又被称为“致死性中线肉芽肿”（lethal midline granuloma，LMG）。1921年，WoodsR报告了2例类似病例并称之为“恶性肉芽肿”（malignant granuloma，MG）。1933年，Stewart将此类疾病的病情演变分为3期，前驱期：鼻塞、鼻出血；活动期：面中部溃疡、出血、坏死；终末期：病变侵犯全身多脏器。1939年，Wegener总结出3个共同的病理学特征：坏死性肾小球肾炎、坏死性呼吸道肉芽肿、全身小血管炎。1964年，FriedmannI将其分为Stewart型和Wegener型，前者以淋巴细胞和组织细胞增生为特点，后者以血管炎为特点。1969年，Kassal SH等将中线肉芽肿分为中线恶网（中线恶性网织细胞增生症，midline malignant reticulosis，MMR）、恶性淋巴瘤和韦格肉芽肿（Wegeners granulomatosis，WG）。

随着免疫组化及基因重排等技术的发展，恶性肉芽肿已被确认属于ENKTL，是一类来源于NK细胞或NK样T细胞的NHL。2016年，根据其免疫分型及独特的结外临床表现，世界卫生组织（WHO）将该病命名为“结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型”。现恶性肉芽肿、致死性中线肉芽肿、中线恶网等名称正逐渐被淘汰。

2 临床特点及辅助检查

2.1 流行病学 ENKTL恶性程度高、发病率低、预后差，但其发病率呈逐年上升的趋势，且具有明显的地区种族差异。其发病率因种族和地理位置的不同而有很大差异，在东亚和拉丁美洲发病率较高，而在欧洲和北美发病率低[1， 2]。该病好发于中年，男女比例为（2～4）∶1，中位发病年龄约为53岁[3]。接触农药和化学溶剂是ENKTL的一个重要危险因素[4]。

2.2 临床症状 ENKTL最常见的首发部位是鼻腔、咽喉[5]、口腔[6]等面中线部位，也可发于皮肤、胃肠道、肺、眼、阴茎、子宫等鼻外部位，以血管为中心呈侵袭性发展。ENKTL主要发生在结外，原发性淋巴结受累是非常罕见的。受侵部位软组织及骨组织迅速出现溃疡坏死、甚至穿孔，有特殊臭味，疼痛剧烈，可长期伴有难以控制且不明原因的发热、贫血、盗汗、体重迅速减轻（诊断前6个月内体重下降10%）等非特异性全身症状[7]。少数患者伴有噬血细胞综合症（hemophagocytic syndrome，HPS）：全血细胞减少、高血清铁蛋白、肝脾肿大，HPS提示患者病情危重且预后非常差[8]。患者最初症状为鼻塞、流涕、鼻出血、头痛、咽喉疼痛、溃疡，后逐渐形成凝固性坏死，严重者出现硬腭穿孔、眼球突出、全身多器官衰竭、恶病质等[9]。病情发展迅速者僅数月即可死亡。

原发于鼻外的病例临床表现由受累部位决定。原发于口腔颌面部者多在腭咽中线，症状以溃疡和坏死为主，常多次病检仅报告为炎症[10]，医师可能因其炎性病变结果而放弃对可疑患者进行动态观察。患者常常误以为是溃疡或感冒而忽视治疗。该病早期临床表现不典型，根据首发部位的不同，可被误诊为多种疾病：鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉（鼻部）；坏死性溃疡性牙龈炎（牙龈）；腺周口疮、口腔结核性溃疡（舌、颊黏膜）；韦格纳肉芽肿（腭黏膜）；走马疳、间隙感染（颌面）；化脓性扁桃体炎（口咽）。病变进展迅速，抗感染治疗无效，数周至数月即可出现硬腭穿孔等骨组织破坏，此时容易确诊，但已错过了最佳治疗期。

2.3 辅助检查 血常规多无特异性改变，早期表现为正常；生化检查显示乳酸脱氢酶（LDH）升高。常规病理检查可见以血管为中心的大量炎细胞（淋巴细胞、中性粒细胞、浆细胞）浸润，瘤细胞弥漫性分布其中。多次活检镜下仍表现为慢性炎症，这为正确诊断带来困难。免疫组织化学技术检测相关分子标记物才能确诊，其中CD2、CD3、CD56、颗粒酶B、TIA-1（T细胞内抗原-1）及穿孔素阳性，CD4、CD8、CD5、CD7阴性，CD38和CD30在ENKTL中的表达存在差异[11]。但ENKTL病理特征复杂，并非所有免疫组化检测仅做一次就可确诊。病理结果大多数为NK细胞肿瘤，少数病例具有细胞毒性T细胞表型，T细胞受体（TCR）测序可协助诊断[12]。EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）经呼吸道进入血液循环系统，并可长期潜伏在人体淋巴组织中。研究表明，几乎所有ENKTL患者都感染EBV，提示EBV和ENKTL发病密切相关，很少有EBV阴性的病例报道[13]，因此EBER原位杂交阳性支持ENKTL的诊断。根据WHO淋巴瘤分类标准，存在EBV感染是诊断ENKTL的必要条件，也就是说，在没有EBV存在的情况下，应排除ENKTL的诊断。B超检查经济、便捷，可对表浅淋巴结病变进行初步筛查。CT是目前临床常用的判断鼻部炎性及肿瘤性病变的检查方法，平扫可见患者颌面骨组织破坏和密度尚均匀的软组织充填鼻腔，增强影像呈轻中度不均匀强化。MRI平扫肿瘤T1WI为等信号，T2WI为稍高信号，增强扫描后呈轻中度不均匀强化。CT对骨性病变更敏感，MRI对软组织病变更敏感，但对诊断ENKTL还不够可靠。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）灵敏度高、准确性高，可以检测0.5 mm的肿瘤，可以排除隐匿性原发灶，在淋巴瘤分期、疗效评价、预后评估、复发检测中也有广泛应用，是ENKTL的标准影像学检查方法[14]。但PET/CT设备成本及检查费用昂贵，还未得到普及。

3 发病机制

ENKTL的发病机制目前尚未明确，但几乎所有ENKTL患者都会感染EBV，故临床认为EBV感染是重要的致病因素。EBV是Epstein于1964年首次从非洲儿童Burkitt淋巴瘤细胞中分离出来的，属于疱疹病毒科，主要通过唾液传播，宿主为人类及某些灵长类动物，靶细胞主要是B淋巴细胞及上皮细胞。在感染期间，EBV将宿主细胞从静止状态转变为恶性激活状态，并促进淋巴瘤和鼻咽癌的发生，但绝大多数人都是无症状感染者。B细胞被感染的机制已被充分阐明，然而目前对EBV感染NK或T细胞的确切机制以及病毒在ENKTL发病机制中的作用知之甚少。EB病毒潜伏期间表达核抗原1、2、3A、3B、3C（EB nuclear antigen，EBNA）和前导蛋白（leader protein，LP），潛伏膜蛋白1、2A、2B（latent membrane protein，LMP），小型编码RNAs1、2（Epstein-Barr virus encoded RNAs，EBER）3个微小RNAs（miRNAs）。在这些潜伏产物中，LMP-1是主要的致癌蛋白，其激活下游信号通路NF-κB及PI3K/Akt，导致凋亡抑制蛋白survivin上调，从而抑制细胞凋亡。JAK/STAT的激活导致DNA甲基化和异常基因转录，最终诱导细胞增殖。NF-κB通路和Janus激酶/信号转导和转录激活因子（Janus kinase /signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）通路均上调淋巴瘤细胞表面PD-L1（programmed death-1）的表达，从而逃避活化T细胞的免疫监视[15]。免疫逃避已成为ENKTL生存的关键途径。JAK/STAT通路是ENKTL的潜在治疗靶点。近年来，通过基因组分析和高通量测序发现了ENKTL的多种基因突变，最常见的是染色体6q21缺失导致多个抑癌基因沉默，例如PTPRK和PRDMI；其次，p53突变会扰乱细胞凋亡并降低细胞对损伤DNA修复的敏感性。

4 ENKTL与口腔疾病的鉴别诊断

4.1 坏死性溃疡性牙龈炎 坏死性溃疡性牙龈炎主要与梭形杆菌和螺旋体感染有关，起病急、病程短，好发于青壮年吸烟者及贫困地区营养不良的儿童，在我国较为少见。患处牙龈坏死，表面有灰白色假膜，容易擦去，极易出血，疼痛剧烈，有典型的腐败性口臭。牙龈边缘呈“虫蚀状”，牙龈乳头消失变平如“刀削状”。患者常伴有头痛、发热、流涎、淋巴结肿大等症状。如果机体抵抗力低下且不及时治疗，面颊部组织会迅速坏死、穿孔，称为“走马疳”。甲硝唑、青霉素等抗生素治疗有效。

4.2 腺周口疮 腺周口疮又称为复发性坏死性黏膜腺周围炎，是重型阿弗他溃疡，通常为1～2个似弹坑样的大而深的溃疡，直径可大于10 mm，且疼痛剧烈，这与ENKTL的早期症状极为相似。此病好发于青春期，患者有反复发作的口腔溃疡病史，有低热、乏力等全身不适。溃疡边缘整齐，无浸润性，周围组织红肿，基地稍硬，被覆灰黄色假膜或坏死组织，不侵犯骨组织，持续数周或数月，愈合后留有瘢痕。ENKTL无反复发作史且无自限性，其边缘不整齐，如发生在前庭沟可呈窄而深的裂隙，这些特点可与腺周口疮相鉴别。

4.3 口腔结核性溃疡 口腔结核性溃疡病变可发生于口腔黏膜任何部位，但常见于舌部，患者有结核病史或结核病接触史。溃疡表浅微凹，边界清晰，外形不规则，边缘呈潜掘状并可见黄褐色粟粒状小结节，无痛或疼痛。病理表现为干酪样坏死，结核菌素试验阳性，有些患者胸部X线检查可见肺结核表现，抗结核治疗有效。

4.4 韦格纳肉芽肿 韦格纳肉芽肿现被重新命名为肉芽肿性多发血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA），典型三联征为上呼吸道、肺脏和肾脏病变。其临床表现与ENKTL非常相似，起初为呼吸道感染症状，如鼻出血、脓涕、鼻窦炎，数周或数月后病损可发展到全身各个器官。胸部CT可见双肺多发大小不一的结节状阴影。患者可发生肾小球肾炎，出现蛋白尿、血尿，最后因尿毒症而死。患者有低色素性贫血，全身发热、消瘦、血沉加快。口腔黏膜的坏死性溃疡好发于上腭及咽部，也可发于牙龈和其他部位，溃疡扩展快，侵犯骨组织使口鼻穿通，有特异性臭味，无明显疼痛。病理表现为坏死性血管炎和肉芽肿性炎症，胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体（cANCA）阳性对诊断WG有很大帮助[16]。ENKTL病损局限于口鼻部中线，对全身其他系统影响较少，这与WG累及全身系统有所不同。

4.5 其他 三期梅毒（树胶肿）、口腔鳞状细胞癌、HIV相关性牙龈炎均可出现与ENKTL相似的口腔溃疡或坏死穿孔，进行免疫学及常规病理检查即可做出鉴别。

5 治疗

ENKTL目前尚无统一的治疗方法，各医院及医院内部的治疗方法各不相同，主要方法包括局部放疗、化疗、联合放化疗及造血干细胞移植，难治性或复发性患者的治疗效果较差[17]。NK细胞表达高水平的多药耐药（MDR）P-糖蛋白，因此含蒽环类药物的CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）方案不应用于ENKTL的治疗。广泛的组织坏死导致药物渗透不良，也影响了化疗的效果。非蒽环类化合物，包括甲氨蝶呤、异环磷酰胺、依托泊苷、吉西他滨、L-门冬酰胺酶等被用作一线药物[18]。然而，少数患者对门冬酰胺酶原发耐药，部分患者治疗后出现继发耐药，其机制不明，此类患者预后极差。

5.1 早期ENKTL的治疗 对于Ⅰ/Ⅱ期ENKTL，序贯放化疗或同时放化疗有较好的疗效，使用L-门冬酰胺酶方案增加了大多数Ⅰ/Ⅱ期ENKTL患者的治愈几率。Yang Y等[19]的一项来自10个机构的1273例I/II期患者回顾性研究表明，在Ⅰ/Ⅱ期疾病中，治疗的选择取决于疾病的风险，根据5个独立的预后因素（分期、年龄、体能状态、乳酸脱氢酶、原发性肿瘤侵袭）将早期NKTCL分为低风险或高风险。未分层患者的单独放疗5年生存率（OS）为69.6%，单独化疗为33.9%；低风险患者的单独放疗5年OS为88.8%，放疗+化疗为86.9%，化疗+放疗为86.3%，联合放化疗与单独放疗相比无明显优势。相比之下，在高风险组，放疗+化疗5年OS为72.0%，单独放疗为57.9%，化疗+放疗为57.3%，这表明诱导化疗对高危患者不存在额外益处。Takahara M等[20]提出了动脉灌注化疗法：将导管插入颞浅动脉，灌注化疗药物MPVC-P（异环磷酰胺、卡铂、甲氨蝶呤、普乐霉素和依托泊苷），同时进行放疗，12例早期患者的5年OS和无进展生存率（PFS）均为100%。

5.2 晚期ENKTL的治疗 III/IV期ENKTL的治疗包括化疗和造血干細胞移植。有效化疗方案包括SMILE（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-门冬氨酸酶和依托泊苷）、MEDA（甲氨蝶呤、依托泊苷、地塞米松和聚乙二醇化门冬氨酸酶）、DDGP（地塞米松、吉西他滨、顺铂、佩加帕酶）等[21]。法国一项研究回顾性评估了65例造血干细胞移植（自体46例，异基因19例）患者的特点和预后，经过79.9个月的中位随访后，自体组和异基因组的4年PFS和OS相似（PFS：34%、26%，OS：52%、53%），造血干细胞移植患者的中位生存期为55.6个月[22]。亚洲一项对18例异基因造血干细胞移植病例的回顾性研究显示，3年无进展生存率和总生存率分别为28%和34%，2年后无复发，复发仍然是治疗失败和死亡的主要原因[23]。

5.3 靶向治疗及免疫疗法 ENKTL的肿瘤细胞表达丰富的PD-L1（程序性死亡配体1）[24]、CD30[25]、CD38[26]，靶向治疗很有前景。程序性死亡受体-1（PD-1）是由活化的T细胞、B细胞和髓系细胞表达的一种免疫抑制受体，程序性死亡-配体1（PD-L1）是免疫调节细胞的表面糖蛋白，PD-1与PD-L1和PD-L2的结合可导致T淋巴细胞功能障碍和T细胞介导的细胞毒性逃逸。PD-L1在ENKTCL中被上调39%～100%，这使得癌细胞可以逃避免疫系统的监视。NF-κB是一种转录因子，介导T细胞和B细胞的发育、增殖和存活，其活性的改变会引起淋巴细胞增殖，从而促进肿瘤的发生发展。癌症中NF-κB通路中的基因显著富集，因此NF-κB信号通路是T细胞和B细胞恶性肿瘤的一个有利的治疗靶点[27]。中国9例晚期ENKTL患者采用了抗PD-1抗体联合P-GEMOX（培门冬酰胺酶、吉西他滨、奥沙利铂）的治疗方案，1年的PFS为66.7%，1年的OS为100%[28]。免疫疗法是最新的治疗方法，如嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）在B细胞恶性肿瘤中取得了前所未有的疗效，其中以抗CD19CAR-T细胞治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）最为明显，完全缓解率高达90%[29]。CAR-T治疗是从癌症患者自己身上分离免疫T细胞，通过基因工程使其能特异性识别并杀死癌细胞，再经过纯化、大量扩增后输回患者体内。目前国内外未见CAR-T治疗ENKTL的报道，免疫疗法仍具有很大的潜力。

5.4 預后 ENKTL5年总生存率（OS）较低（40%～50%），OS很大程度上取决于诊断分期。长期随访显示，从诊断到其后10年，复发的风险一直在增加[3]。Tan KM等[30]的研究表明ENKTL患者外周血中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）是独立预后指标，高NLR预后较差。NiuS Q等[31]认为原发部位和局部淋巴结转移是早期ENKTL治疗的独立预后因素，鼻部ENKTL患者比鼻外患者有更高的5年OS，鼻外ENKTL患者更容易出现局部淋巴结受累，而区域淋巴结的受累与预后较差有关。

6 总结与展望

结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型是一个已经发现100多年的疾病，从名称到诊断再到治疗，临床上对它的认识在逐渐深入。血液科和肿瘤科的医生比较熟悉ENKTL，但是口腔科是以口内器械操作为重点的科室，对肿瘤相关知识的了解较少。绝大多数ENKTL首发于鼻腔鼻窦，原发于口腔者少见，临床病理表现缺乏特异性，发病初期易被患者和医师当作普通口腔溃疡或感冒看待，因而经常延误治疗。因此提高口腔医生对此病的认识，对患者的早期诊断、及时转诊往往比先进的治疗手段更能延长患者的生存时间。对可疑患者应定期随访，建议尽早活检、多点取材、反复活检。

EBV感染NK/T细胞的确切机制有待阐明。免疫组织化学检测是诊断该病的金标准，PET/ CT灵敏度高，准确性高，可以排除隐匿性原发灶。非蒽环类化疗药物是一线用药，但有一部分患者出现耐药，通过明确耐药机制来寻找新的治疗靶点是一种新思路。常规放化疗对晚期患者疗效不佳，近年来免疫治疗和靶向治疗显示出较好的前景。早期病例单独放疗效果明显优于单独化疗，对于低风险患者诱导或巩固化疗都不能提供额外的好处，对于高危患者，放疗后化疗的OS比单纯放疗或化疗+放疗更高。晚期病例的治疗以化疗和干细胞移植为主，但效果有限，难治性和复发性患者急需新的治疗方法。靶向治疗和免疫疗法是未来治疗和研究的方向，但这些疗法尚缺少长期大样本的前瞻性研究，更准确的生存率和适应症有待进一步探究。随着分子生物学的进步，ENKTL有望成为一种可治愈的疾病。

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