Wnt/β-catenin与胰腺癌早期转移相关性的研究进展

郭斌斌 南今娘 许文鹏

【摘 要】胰腺癌是起源于胰腺的恶性肿瘤，生存率极低，复发率极高，严重影响患者生命质量。胰腺癌较早出现转移，早期诊断较困难，化疗过程易出现化学耐药。Wnt信号通路与胰腺癌迁移、侵袭、转移有关。本文综述了Wnt信号通路及其与癌症及胰腺癌侵袭和转移的关系，以期为胰腺癌的治疗和控制寻找新的突破口。

【关键词】Wnt/β-catenin信号通路；胰腺癌；远处转移

中图分类号：R735.9 文献标识码：A 文章编号：1004-4949（2022）19-0101-03

Research Progress on the Correlation Between Wnt/β-catenin and Early Metastasis of Pancreatic Cancer

GUO Bin-bin1， NAN Jin-niang1， XU Wen-peng2

（1.Department of Clinical Medicine， Nanchang Medical College/Jiangxi Health Vocational College， Nanchang 330052， Jiangxi， China； 2. Department of Encephalopathy， Affiliated Hospital of Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330006， Jiangxi， China）

【Abstract】Pancreatic cancer is a malignant tumor originated from the pancreas， with extremely low survival rate and high recurrence rate， which seriously affects the quality of life of patients. Pancreatic cancer has early metastasis， early diagnosis is difficult， and chemotherapy is prone to chemical resistance. Wnt signaling pathway is related to migration， invasion and metastasis of pancreatic cancer. This article reviews the Wnt signaling pathway and its relationship with cancer and pancreatic cancer invasion and metastasis， in order to find a new breakthrough for the treatment and control of pancreatic cancer.

【Key words】Wnt/β-catenin signaling pathway； Pancreatic cancer； Distant metastasis

胰腺癌（pancreatic cancer）是預后最差的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升，5年生存率低于8%，复发率高达75%～90%[1]。通常认为胰腺癌与腺组织或胰管细胞有关，90%胰腺癌为胰腺导管腺癌。胰腺癌预后差存在多种因素，与胰腺癌早期就出现转移、早期诊断困难和化疗过程中化学耐药等相关。目前胰腺癌的控制状况不容乐观。大部分肿瘤的侵袭、生长、化疗耐药主要与肿瘤微环境中各种分子变化及反应有关。研究显示[2，3]，Wnt信号通路与胰腺癌迁移、侵袭、转移有关。但Wnt/β-catenin信号通路相关分子如何影响导致胰腺癌发生早期转移有待进一步临床研究。本文综述了Wnt信号通路及其与癌症、胰腺癌侵袭和转移的关系，以期为胰腺癌的治疗和控制寻找新的突破口。

1 Wnt/β-catenin信号通路

1.1 Wnt/β-catenin信号通路概述 1982年，Wnt基因首次在小鼠乳腺癌中发现，该基因激活依赖小鼠乳腺癌相关病毒基因的插入，称为Int1基因。Int1基因在小鼠正常胚胎发育中发挥重要作用，与果蝇的无翅（Wingless）基因功能相似，均可控制胚胎的轴向发育[4]，因两者基因与蛋白功能的相似性，研究者将Wingless与Int1合并，赋名为Wnt基因。在胚胎发育中，Wnt基因调控的重要信号传导系统统称为Wnt通路[5]。Wnt/β-catenin信号通路分为经典通路（β-catenin蛋白质负责传递信号）和非经典通路（Wnt/平面细胞极性和Wnt、Ca2+通路），该信号通路高度保守，不同物种间极为相似。作为Wnt通路的关键成员，β-catenin蛋白中胞质蛋白稳定性和活性的调节是影响Wnt通路发挥作用的关键因素之一[6]。

1.2 Wnt/β-catenin信号通路在细胞分化中的作用 经典的Wnt/β-catenin信号通路在正常的胚胎发育和生理过程均能调节细胞的生长、分化、迁移和凋亡。如Wnt信号通路异常激活，则可能引起多种肿瘤的发生。Wnt/β-catenin信号通路主要由配体受体细胞膜复合物、胞质β-catenin破坏复合物、核内Wnt/β-catenin细胞因子TCF/淋巴增强子LEF转录复合物3个复合体组成。大部分β-catenin被限制在由细胞膜伸向细胞内的钙黏附蛋白上，而其余部分与由结肠腺瘤样蛋白APC、轴蛋白Axin和GSK-3β共同形成的蛋白降解复合物结合。游离的β-catenin被磷酸化降解，从而保持细胞内β-catenin处于相对较低的状态[5]。Wnt/β-catenin通路被启动时，β-catenin蛋白在细胞质中聚集，使β-catenin由胞质进入细胞核，当细胞核中β-catenin达到一定水平后，与核内转录因子TCF/LEF形成复合体，从而激活一系列Wnt信号靶基因的转录，参与细胞生理活动。研究表明[7]，Wnt/β-catenin信号通路在胚胎发育干细胞的全能性细胞分化及自我更新中起关键作用，同时参与调控细胞多能性。Wnt/β-catenin信号通路在细胞恶变中也起关键作用，同时也与乳腺癌、白血病、神经肿瘤等多种肿瘤的增殖、转移等密切相关[8]。由此可见，β-catenin 蛋白在细胞内异常蓄积是Wnt/β-catenin通路被激活的标志。

2 Wnt/β-catenin信号通路与癌症侵袭和转移的关系

Wnt/β-catenin信号通路在肿瘤的形成和进展中起关键性作用，认为其与多种肿瘤侵袭和转移有关。研究显示[9，10]，Wnt/β-catenin信号通路在直肠癌中可抑制磷脂酰肌苷3激酶-蛋白激酶B（phosphatidyl inosine 3-kinases-protein kinase B，PI3K-Akt）促进癌细胞的扩散和转移；在膀胱癌中通过调节基质金属蛋白酶9（matrix metallopeptidase 9，MMP-9）来调节膀胱癌的转移[11]。同样，在肝癌和胆管癌的发生、发展和转移过程中，也是由Wnt/β-catenin信号通路主导。这些研究结果共同提示Wnt/β-catenin信号通路直接或间接参与到肿瘤转移的机制中。

3 Wnt/β-catenin 信号通路与胰腺癌发生与转移的关系

Wnt/β-catenin信号系统激活与胰腺癌的转移和侵袭有关[12-14]。研究表明[15]，Wnt信号通路与胰腺癌迁移、侵袭、转移有关是通过调节胰腺星形细胞发挥作用。孔盼盼等[16]研究发现，β-catenin在胰腺癌组织中表达水平较高，并与胰腺癌患者原发肿瘤大小、TNM分期呈正相关，同时发现β-catenin高表达组患者术后生存期低于低表达组，具体数据为，β-catenin高表达组患者术后生存期为19个月，而低表达组则为29个月，多因素分析发现胰腺癌患者中β-catenin表达水平是影响患者预后的独立影响因素。Wnt/β-catenin信号通路关键蛋白β-catenin在胰腺导管癌中表达上调，与胰腺癌的發生、发展密切相关[17-19]。此外，Wnt信号通路还可以以多种方式调节吉西他滨耐药性，Wnt信号通路如果被异常激活则容易出现吉西他滨在胰腺癌中的化学耐药性，而抑制Wnt信号通路的异常激活可以逆转吉西他滨在胰腺癌中的化学耐药性[20，22]。由此说明，β-catenin是促进胰腺癌发生、发展并且不利于胰腺癌患者预后的重要因素。

4 总结与展望

胰腺癌严重威胁人类健康，其中约90%为胰腺导管腺癌。Wnt/β-catenin信号通路激活、β-catenin蛋白质高表达与患者出现远处转移灶和生存率下降存在直接关系。今后可从抑制Wnt/β-catenin信号通路、降低β-catenin蛋白质表达着手，控制胰腺癌的早期转移和改善胰腺癌患者的预后。

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