杞明眼保胶囊质量标准提升研究
2022-05-30刘文炜龙天敏白维薇
刘文炜 龙天敏 白维薇
【摘 要】 目的：提高院内制剂杞明眼保胶囊的质量标准。方法：用薄层色谱法对丹参、墨旱莲进行定性鉴别;采用高效液相色谱法测定处方药材丹参中丹酚酸B的含量。结果：丹参、墨旱莲TLC定性鉴别分离良好、专属性强;丹酚酸B线性范围为37.5～374.0 μg/mL（r=0.9999）;精密度、重复性、中间精密度、稳定性（8 h）试验的RSD 均小于1.5%，平均回收率为98.94（RSD=1.26，n=6）。10批杞明眼保胶囊中丹酚酸B的含量为3.45～5.00 mg/g之间。结论：建立杞明眼保胶囊中丹参、墨旱莲药材的鉴别方法和丹参中丹酚酸B的含量测定方法;根据转移率计算含量限度为1.74 mg/粒。
【关键词】 杞明眼保胶囊;丹参;墨旱莲;高效液相色谱法;薄层鉴别;丹酚酸B
【中图分类号】R284.1 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2022）15-0046-04
Study on Quality Standara of Qimingyanbao Capsules
LIU Wenwei1LONG Tianmin1BAI Weiwei2*
1.The First Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional CM，Guiyang 550002，China;2.Guizhou Provincial People's Hospital，Guiyang 550002，China
Abstract：Objective To improve the quality standard of QimingYanbao to improve the quality standard of QimingYanbao capsule. Methods Radix Salvia miltiorrhiza and Yerbadetajo Herb were identified by TLC; The content of salvianolic acid B in Salvia miltiorrhiza was determined by HPLC. Results Radix Salvia miltiorrhiza and Yerbadetajo Herb were well identified and separated by TLC; The linear range of salvianolic acid B is 37.5-374.0 μg/mL（r=0.9999）;The RSD of precision， repeatability， intermediate precision and stability（8 h）tests were less than 1.5%， and the average recovery was 98.94（RSD=1.26，n=6）. The content of salvianolic acid B in 10 batches of QimingYanbao capsules was 3.45～5.00 mg/g. Conclusion the identification method of Salvia miltiorrhiza and Yerbadetajo Herb in QimingYanbao capsule and the determination method of salvianolic acid B in Salvia miltiorrhiza were successfully established; According to the transfer rate， the content limit is 1.74mg/capsule.
Key words：Qimingyanbao Capsule;Salvia Miltiorrhiza;Eclipta Alba;HPLC;TLC;Salvianolic Acid B
杞明眼保胶囊由丹参、墨旱莲、决明子等十五味中药制成，内容物为黄棕色的粉末，味微苦。具有清肝养肝、滋肾明目的功效，能促进视网膜的修复，对近视[1]、视疲劳、眼底血管病变、眼底视网膜病变有很好的疗效[2]。对其质量标准进行提升，使得用药安全、有效。在中医学理论中，人体是一个有机的整体，无论在结构上还是在功能上，机体内部脏腑与形体官窍之间，都是相互联系且不可分割的[3-4]。《诸病源候论》曰 ：“劳伤脏腑，肝气不足，兼受风邪，是精华之气衰弱，故不能远视。”《审视瑶函》曰：“肝经不足肾经病，光华咫尺视模糊。” 肝肾两虚，或过用目力，耗气伤血均可致目中神光不能发越于远处，故见近视。
杞明眼保胶囊中的墨旱莲属于补虚药[5]。临床用于肝肾阴虚，牙齿松动，虚发早白，眩晕耳鸣[6]。中医中辨证论治，近视属于肝肾两亏证，可滋补肝肾以治疗，墨旱莲主入肝肾，善能滋补肝肾之阴，可与女贞子同用[7]。女贞子（补虚药），甘、苦、凉，归肝、肾经，具补肝肾阴、退虚热、明目的功效，用于肝肾阴虚证、阴虚内热证、目疾。女贞子中的大量成分属于三萜类，其中含量最高的是齐墩果酸，市场上齊墩果酸的主要来源也来自于女贞子[8]。丹参属活血化瘀药，苦、微寒，归心、肝经，有活血祛瘀、凉血消痈、除烦安神、调经止带[9]的功效，用于瘀血证、疮疡痈肿、热入营血心烦不眠。
1 仪器与材料
1.1 仪器 JY20002天平（上海良平仪器仪表有限公司），2F-2三用紫外分析仪（上海市安亭电子仪器厂），KQ-500DE超声仪（昆山市超声仪器有限公司），Waters E 2695 高效液相色谱仪（美国waters公司），MS105DU十万分之一分析天平（梅特勒托利多仪器上海有限公司）。
1.2 材料 石油醚（60～90 ℃）、乙酸乙酯、甲酸、氯仿、苯、正己烷、丙酮皆為国产分析纯;丹酚酸B对照品（批号：111562-200504），乙腈（色谱纯）。
2 方法与结果
2.1 墨旱莲药材的TLC鉴别 取3个批次的杞明眼保宝胶囊内容物，研细，各取5 g，加甲醇30 mL超声（功率140 w，频率42 KHz ）处理30 min，放冷，过滤，滤液水浴挥干，残渣加0.1%盐酸溶液2 mL超声使溶解完全，转移至具塞试管中，加1 mL乙酸乙酯充分振摇，静至分层，取乙酸乙酯层为供试品。另取缺墨旱莲阴性样品，照供试品制备方法即得缺墨旱莲阴性样品。另取墨旱莲对照药材0.3 g于具塞试管，加甲醇1 mL超声处理30 min，上清液即为对照药材溶液。按照2015 年版《中国药典》（四部）中 TLC 法[9]，吸取上述溶液 5～8μL，分别点于同一硅胶 G 薄层板上，以展开剂氯仿∶丙酮∶乙酸乙酯∶甲酸（10∶2∶2∶0.5），展开，取出，晾干，于紫外灯365 nm下检视，供试品和墨旱莲对照药材相应位置处显相同的荧光斑点，且阴性样品无干扰。如图1所示。
2.2 丹参药材的TLC鉴别 取3个批次的杞明眼保宝胶囊内容物，研细，各取1 g，加甲醇30 mL超声（功率140 w，频率42 KHz ）处理30 min，放冷，过滤，滤液水浴挥干，残渣加0.1%盐酸溶液2 mL超声使溶解完全，转移至具塞试管中，加1 mL乙酸乙酯充分振摇，静至分层，取乙酸乙酯层为供试品。另取缺丹参阴性样品，照供试品制备方法即得缺丹参阴性样品。另取丹参对照药材0.1 g于具塞试管，加甲醇1 mL超声处理30 min，上清液即为对照药材溶液。以展开剂氯仿∶丙酮∶乙酸乙酯∶甲酸（10∶7∶5∶1），展开，取出，晾干，于氨蒸汽缸中显色5 min，立即紫外灯365 nm检视，供试品和对照药材相应位置处显相同的荧光斑点，且阴性样品无干扰。如图2所示。
2.3 丹参药材中丹酚酸B的含量测定
2.3.1 色谱条件 色谱柱：Diamonsil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）;流动相：0.03 moL/L磷酸二氢钾-乙腈（70∶30）;流速：1.0 mL·min-1，检测波长：364 nm，柱温：20 ℃，进样量20 μL。
2.3.2 对照品溶液的制备 称取丹酚酸B对照品适量，置于10 mL量瓶中，加甲醇-水（8∶2）溶液溶解并定容至刻度，制成748 μg/mL溶液，精密吸取1 mL于5 mL量瓶内，加甲醇-水（8∶2）定容至刻度，即得149.6 μg/mL的对照品溶液。分别制备不同浓度的丹酚酸B对照品溶液37.4 μg/mL、4.8 μg/mL、149.6 μg/mL、299.2 μg/mL、374.0 μg/mL。
2.3.3 供试品溶液的制备 取杞明眼保胶囊内容物，研细，取约0.2 g，精密称定，置具塞瓶内，精密加入甲醇-水（8∶2）溶液20 mL，称定重量，超声（功率140 w，频率42 KHz）30 min，放冷，再称定重量，用甲醇-水（8∶2）补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液用微孔滤膜（0.45 μm）滤过，即得供试品溶液。
2.3.4 阴性样品溶液的制备 取处方量的1/10，按照杞明眼保胶囊处方工艺，制备缺丹参药材的阴性样品，再按照“2.3.3”项下方法制成阴性样品溶液。
2.3.5 专属性考察 分别取对照品溶液（149.6 μg/mL）、供试品溶液（批号：20181101）和阴性样品溶液，按照“2.3.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图。结果，阴性样品对丹酚酸B的含量测定无干扰，理论板数按丹酚酸B峰计不低于3000。如图3所示。
2.3.6 线性关系考察 精密吸取“2.3.2”项下的系列对照品溶液，按照“2.3.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积。各样品平行进样2次。以峰面积的平均值为纵坐标（y）、进样量为横坐标（x，ng）进行回归分析，得回归方程为y=4945.8x- 39483。结果显示，丹酚酸B检测进样量的线性范围为37.4～374.0 μg/mL，相关系数r=0.9999。
2.3.7 精密度试验 分别精密吸取质量浓度为149.6 μg/mL的对照品溶液，按照“2.3.1”项下色谱条件重复测定峰面积6次。结果，峰面积的 RSD为0.55%（n=6），表明仪器的精密度良好。
2.3.8 重复性试验 精密称取杞明眼保胶囊0.2g（批号：20181101），共 6 份，按照“2.3.3”项下方法制成供试品溶液，再按照“2.3.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积并按标准曲线法计算含量。结果，丹酚酸B的平均含量为 3.6690mg/g，RSD 为 1.17%（n=6），表明该方法的重复性良好。
2.3.9 稳定性试验 取“2.3.8”项下的供试品溶液（批号：20181101），分别于室温下放置 0 h、2 h、4 h、6 h、8 h时按照“2.3.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积。结果，丹酚酸B峰面积的RSD为0.46%（n=5），表明该溶液在8 h内稳定性良好。
2.3.10 加样回收率试验 精密称取杞明眼保胶囊粉末0.2 g（批号：20181101），共6份，置于具塞锥形瓶中，分别精密加入丹酚酸B对照品（90.3 μg/mL）25 mL，然后按照“2.3.3”项下方法制成供试品溶液，再按照“2.3.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积并计算加样回收率。结果见表1。
3时有效成分含量最高。朱丽红等[38]将大黄-虫药对含药血清用于子宫肌瘤细胞，发现其通过抑制胰岛素样生长因子-I（IGF-I）和表皮生长因子（EGF）从而抑制子宫肌瘤生长的作用。另有研究[39]表明，此药对可明显减轻子宫肌瘤大鼠模型中雌、孕激素过高的不良状态，改善血流变学指标，实验结果表明其对治疗子宫肌瘤有显著效果。
2.2.4 蒲黄-五灵脂 五灵脂作为妇科要药可疏通血脉、散瘀止痛。蒲黄则有消瘀血、调妇人血候不齐的功效。蒲黄配五灵脂相须为用，中医方称失笑散，具有活血祛瘀、散结止痛之功效。李春雨等[40]均在临床应用中证实蒲黄-五灵脂具有良好地治疗子宫肌瘤的效果，但目前关于此药对的研究较少，机制尚不明确。
2.3 治疗子宫肌瘤中成药 目前，根据患者血瘀证、湿热瘀阻证等不同证候临床中广泛用于治疗子宫肌瘤的中成药有桂枝茯苓胶囊、安坤片、宫瘤宁胶囊、小金片、坤泰胶囊等，还有许多院内制剂如桔荔散结片、双橘颗粒、肌瘤内消丸都在治疗子宫肌瘤中具有显著疗效。
2.3.1 桂枝茯苓胶囊 桂枝茯苓胶囊来源于《金匱要略》中的桂枝茯苓丸方，由桂枝、茯苓、桃仁、白芍、丹皮5种中药组成，具有清热活血、软坚化瘀之功效。杨真等[41]临床研究显示，桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤可改善患者子宫肌瘤体积、性激素水平、血液流变学指标，其机制可能与下调环氧合酶（COX）-2、血管内皮生长因子（VEGF）、缺氧诱导因子（HIF）-1α的表达有关。
2.3.2 宫瘤宁胶囊 宫瘤宁主要由海藻、三棱、党参、谷芽等10味药组合而成，有软坚散结、活血化瘀、扶正固本之功效。在治疗子宫肌瘤临床研究当中有效率可高达96.7%[42]。其作用机制很可能是通过降低机体内的附睾蛋白4、糖类抗原125以及孕激素，控制血流速度减少月经量，不仅可以缩小子宫内瘤体体积，还能有效延缓其病程发展[43]。
2.3.3 坤泰胶囊 坤泰胶囊是古方黄连阿胶汤加熟地黄、茯苓等组合而成，具有滋阴清热之功效。朱太彩[44]对坤泰胶囊作用于子宫肌瘤患者性激素水平变化进行研究，发现坤泰胶囊用于治疗子宫肌瘤可有助于降低性激素水平、缩小肌瘤体积，疗效显著。
2.3.4 桔荔散结片 桔荔散结片是广州中医药大学第一附属医院院内制剂中成药，源于著名妇科专家罗元恺教授创制的桔荔散结丸发展而来。其主要药物组成有橘核、荔枝核、续断、小茴香、乌药等，具有行气活血破瘀消癥、软坚散结等功效。已有临床验证其可用于气滞血瘀、痰瘀互结型子宫肌瘤[45]。动物实验[46]表明，桔荔散结片可改善血液流变学异常，上升血清中的IL-6而下调TNR-α含量改善机体免疫从而治疗子宫肌瘤，其作用机制可能与下调miR-21抑制Wnt/βcatenin信号通路有关，使得雌孕激素受体、表皮生长因子受体表达下降，进而抑制肿瘤细胞增殖、缩小肌瘤体积。
3 民族药治疗
民族医药是各少数民族经过数千年历史传承和经验总结出来的特有的医学理论体系，民族药在治疗子宫肌瘤方面也有显著疗效。黔东南苗医根据两纲五经认为秋念嘎波（子宫肌瘤）有热经、冷经之分，常用仰松芭（香附）、莴有加溜（狗脊）等热药入冷经，或用朗莴跃（蚊母草）、莴灰秋（土大黄）等冷药入热经[47]。彝医中的“拉鲁”为腹内包块即子宫肌瘤。彝药“祖莫”，俗称山土瓜，以根入药主治腹内包块，其消痞散结、舒肝理气的功效是彝医的独特用药经验;彝药“锡傲猛”，汉名又称树萝卜，具有顺气活血、利水消肿之功效，彝医亦常用其治疗腹内包块等。傣药中的埋叮囊（美登木）具有清火解毒、消肿止痛、调补风塔的功效，常与白花蛇舌草、鹿仙草等多种草药炮制后等量磨成粉制成片剂，临床上可将其用于治疗子宫肌瘤[48]。另有傣药配方中成药消结安胶囊在临床应用上对子宫肌瘤具有显著治疗作用[49]。
4 西药治疗
西医主要从控制雌激素与孕激素水平出发，以及一些其他治疗途径如降低机体黄体酮含量、补充维生素D等等[50]。子宫肌瘤作为激素依赖性良性肌瘤，由于多重因素的影响[51-53]，在肌瘤以及周围肌层细胞中均检测到雌、孕激素受体高表达，且相关激素水平显著高于正常细胞[54]。调节雌激素的药物主要有：调节性腺激素释放激素药物[55-56]、雌激素受体拮抗剂[57]、芳香化酶抑制剂[58]、人工合成雄性激素[59]等等。调节孕激素药物以选择性孕激素受体调节剂中的米非司酮[6， 60]、醋酸乌利司他[61]为主，还采用左炔诺孕酮宫内缓释系统局部高浓度孕激素抑制子宫内膜增生[62]。
目前临床上的西药治疗方式均能有效缩小子宫肌瘤体积、改善相关临床症状，但多存在停药后子宫肌瘤体积变大、雌孕激素抑制过度、骨密度下降等不良反应，还需进一步改善[63-66]。
5 小结与展望
子宫肌瘤由于其高发病率和发病前期无明显症状等特点，一直是医学界关注的焦点，绝大多数患病女性在体检中才发现异常，而如今国民的定期体检意识依然相对薄弱。因此研发可用于快速准确诊断子宫肌瘤的药物也是学者们将来研究的一大方向，便于尽早发现疾病，为治疗、控制病情争取更多时间。在治疗方面，分子机制领域研究中关于子宫肌瘤的通路仅有p44/42MAPK和Frizzled/Wnt两条信号通路，相关因子和药物靶点也尚未发现，难以开发出有效靶向药物，因此可从此角度出发寻找治疗子宫肌瘤的有效靶向药物，更加精准地治疗病灶，减轻药物作用全身而带来的副作用。目前西药大多是从降低雌、孕激素为途径进行治疗，中药及民族药则常运用活血化瘀、软坚散结等药物。现存药物均可显著缩小子宫肌瘤体积、改善临床症状，但在应用中也存在诸多问题。如西药停药后肌瘤变大以及治疗期间出现严重不良反应等弊端;传统药物副作用小，多数治疗方案停药后并不会出现肌瘤变大现象，但与西药相比则作用速度较为缓慢且许多药物治疗机制尚不明确[67]。不仅要注重西药的结构寻求技术突破以降低不良反应发生率外，也要加强对中药、民族药的基础性研究以及药物筛选。中医与民族医根据前人用药经验发现，已有许多治疗子宫肌瘤的特效药物，但由于缺乏现代科学理论支撑难以得到推广，所以研究者们应当从药效的准确性、药物的安全性还有其作用机制等多方面为这类药物提供更多的理论支持。同时研究者们不仅要注重传统医药的深入开发，更重要的是研究者们应当寻求更多中西融合的治疗模式，如今临床诸多问题单从中药或西药出发都无法解决，所以中西融合治疗是大势所趋。在治疗模式上，遵循“西药应急，中药缓图”的原则，先西后中或以小剂量西药搭配传统药物的治疗方案以此来减轻西药带来的不良反应可有效解决传统药物起效缓慢的缺点;在药物研究中应当西为中用，根据西药药理作用寻找对应中药功效，同时结合现代技术网络药理学等以便于更加快捷筛选出可用于子宫肌瘤的传统药物。研究者们应当将中医学与西医学有效融合，取长补短，协同发展，两道并行为治疗子宫肌瘤创造新的可能。
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（收稿日期：2021-03-17 编辑：陶希睿）
