正五聚体蛋白3在血管炎中的研究进展

胡君萍 温晓婷 韩云霞 柳瑞玲 许珂

【摘 要】 正五聚体蛋白3（PTX3）是局部炎症产生的急性反应蛋白，与C反应蛋白相比，PTX3反映血管炎活动性，有望成为血管炎的新标志物。疾病活动性和糖皮质激素治疗可能是影响PTX3水平的主要因素，PTX3又能反馈调节炎症和参与血管重塑，对了解血管炎的致病机制具有重要的意义。

【关键词】 血管炎;正五聚体蛋白3;血管重塑;标志物;研究进展;综述

血管炎是指血管壁发生炎症性改变的一组疾病的统称。根据2012年Chapel Hill共识，血管炎分为7类：大血管炎（如大动脉炎和巨细胞动脉炎），中血管炎[如川崎病（Kawasaki disease，KD）]，小血管炎[如ANCA相关性血管炎（ANCA  associated vasculitis，AAV）]，变异性血管炎[如白塞病（behcet's disease，BD）]，单器官性血管炎，与系统性疾病相关的血管炎（如狼疮性血管炎、类风湿性血管炎），以及与可能的病因相关的血管炎（如感染、药物和肿瘤相关性血管炎）[1]。

正五聚体蛋白3（PTX3）是一种急性反应蛋白，与C反应蛋白（CRP）和血清淀粉样蛋白P（SAP）都属于正五聚素家族。PTX3在炎症和病原体相关分子模式的刺激下，由内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞等产生，但CRP主要由肝脏产生。PTX3是一种典型的可溶性模式识别受体，表达于炎症部位，能够参与炎症和自身免疫的调节，并且在血管重塑中发挥作用，在不同的炎症刺激下产生不同的作用。PTX3能较好地反映局部的炎症活动，如血管的炎症[2]。本文就近年来国内外关于PTX3在血管炎中的作用及其机制进行综述。

1 PTX3与血管炎的相关性研究

研究一致证实，大动脉炎大动脉炎血循环的PTX3水平升高[3-6]，同时大动脉炎主动脉组织中也能检测到PTX3的表达[7]，并且PTX3能反映大动脉炎的活动性[8-9]，血管炎活动性是影响PTX3水平的主要因素[2]。然而，在一项土耳其的研究中，研究者采用多种大动脉炎活动性的评估方法，发现大动脉炎活动性与PTX3无相关性，可能与较大比例的患者使用免疫抑制剂治疗，抑制炎症的发展有关[4]。PTX3作为一种局部炎症产物，在活动性巨细胞动脉炎的颞动脉组织标本中也有表达，主要分布在激活的巨噬细胞和巨细胞周围的细胞外基质中，内皮细胞和内皮下基质也表达[6]。神经缺血初诊患者以及发病时间 < 6个月的巨细胞动脉炎患者血浆中PTX3水平明显升高[10]，因此，PTX3可能作为早期神经缺血的一个诊断指标。

KD属于中血管炎的一种疾病。CHING等[11]研究发现，PTX3在KD急性期时显著增加，且升高水平与嗜中性粒细胞计数升高有关，中性粒细胞衍生的PTX3是KD血管功能障碍的重要因素。患者血液循环的PTX3也升高，且与静脉注射免疫球蛋白无应答有关，应用肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂治疗后，PTX3转录水平降低[12]。通过腰椎穿刺发热待查的KD患者，其脑脊液的PTX3表达并没有升高，可能与中枢神经系统没有明显的炎症，且没有进行脑血管检查有关。因此，PTX3是否反映KD脑血管炎症尚不能得出确切的结论[13]。

PTX3能够反映AAV，即显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的活动性[14-15]。MPA个案研究显示，疾病恢复过程中，PTX3变化的趨势与肾活检确定的血管炎症程度一致[16]。在局部血管活组织中，检查到PTX3与小血管炎白细胞破碎性损伤相关，这是因为PTX3能够抑制巨噬细胞对晚期凋亡的中性粒细胞的吞噬[17]。与健康对照者相比，AAV患者外周血来源的中性粒细胞储存更多的PTX3。由于患者血清诱导中性粒细胞释放PTX3，同时伴有中性粒细胞胞外诱捕网形成（NETS），因此推测PTX3可能以NETS方式排出[18]。NAGAI等[19]则进一步证实，抗髓过氧化物酶（MPO）抗体能诱导PTX3产生，而PTX3抑制抗MPO抗体的产生。也有研究认为，PTX3可能是AAV的一种新抗原。抗PTX3抗体的滴度和阳性率不仅在AAV患者中高于健康对照者，活动组AAV也高于非活动组，并且与疾病活动性相关[15]。对患者进行随访，发现病情稳定后抗PTX3抗体滴度下降，同时抗PTX3抗体荧光核型不同于经典核型[20]。

然而，PTX3在BD患者中是否升高尚无一致结论。土耳其的一项研究发现，PTX3在BD患者中未升高，也不能反映BD活动性[21];但另一项研究却得出相反结论，发现PTX3与黏膜受累、葡萄膜炎和外周关节炎不相关[22]。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的多器官受累与血管炎有关，PTX3在SLE中表达升高[2]，且PTX3与SLE肾小球肾炎累及损伤有关[23]。有研究报道，尽管PTX3与SLE活动性尚有争议，但儿童发病的SLE患者活动性血管炎的PTX3升高[24]，并且与血管损伤指标血管假性血友病因子（vWF）和可溶性血管细胞黏附分子-1（sVCAM-1）有关，提示PTX3可能作为SLE血管内皮损伤的标志物。另外，在关于多种自身免疫性疾病的研究中，PTX3过表达能够增加系统性免疫性疾病患者血管受累的风险[2]。

2 血管炎中PTX3与CRP的作用比较

PTX3和CRP虽然都属于正五聚体家族，但PTX3由局部炎症部位产生，水平达到峰值时间（6～8 h）早于系统性炎症导致的CRP升高（峰值时间24～48 h）[25]。CRP在临床上常用于监测血管炎的活动性和治疗效果，但多项研究证实血管炎中PTX3水平与CRP不相关。对MPA患者随访研究显示，PTX3不依赖CRP，且与肾功能和肾活检确定的血管炎相关，能够更准确反映MPA的活动性[16]。有研究报道，PTX3评估TAK活动性的准确性高于CRP[9]。尽管TOMBETTI等[3]发现，活动性TAK比稳定期具有较高的CRP和相同水平的PTX3，但血管炎症组却具有更高的PTX3而CRP无差别，表明PTX3更能反映局部血管炎症的状态。同样，在冠状动脉损伤的小鼠模型中，PTX3比CRP更能反映血管内皮细胞的损伤。然而，也有研究发现，PTX3在血管炎或活动性血管炎中的诊断价值与CRP无差异[7，22]。因此，PTX3与CRP对血管炎活动性的评估需要进行系统性的研究。

CRP是免疫抑制剂或生物制剂治疗效果的评估指标之一。然而，目前抗风湿病药物对血管炎PTX3的影响无明确的结论。经免疫抑制剂治疗后的活动性小血管炎患者的PTX3明显降低，与健康对照组无明显差异[14]。KONG等[5]研究报道，经白细胞介素（IL）-6受体拮抗剂、糖皮质激素和环磷酰胺治疗后的TAK临床症状有所缓解，伴随CRP的降低，PTX3水平却无明显改善。对影响血管炎PTX3水平的因素进行多变量回归分析，发现血管炎活动性是主要的影响因素而不是类固醇激素的用量[2];但在SLE血管受累患者中，醋酸泼尼松用量是影响PTX3表达的一个重要因素[26]。因此，需要进一步研究抗风湿药物对血管炎PTX3的作用。

3 PTX3在炎症中的作用机制

了解PTX3在炎症中的作用，将有助于了解PTX3在血管炎中的作用机制。炎症部位的中性粒细胞在激活时大量释放PTX3，内皮细胞或巨噬细胞合成分子使PTX3的产生维持更长时间，同时PTX3对炎症有反馈调节作用[2]。微生物、TLR激动剂、多种细胞因子影响PTX3的表达[27]，而系统性炎症指标IL-6不能刺激PTX3生成，且γ干扰素抑制PTX3的生成[28]。除此之外，PTX3在基因调节方面具有与转录蛋白Pu1、NF-κB、SP1和AP1的结合位点，炎症蛋白IL-1β和TNF-α通过NF-κB刺激PTX3的产生，AP1则调控PTX3的基础转录[29]。

PTX3在炎症过程中具有双重作用。在急性炎症期间，PTX3诱导人内皮细胞发生形态学变化，从而对内皮细胞具有破坏作用[30]。PTX3可与甘露糖结合凝集素或无花果酶结合激活凝集素途径而活化补体，在炎症或微生物感染中起到抗感染和抑炎的作用，同时又可与C4BP和H因子结合抑制补体活化而具有抗炎作用[31]。PTX3能够与P选择素结合，P选择素主要表达在活化的内皮细胞表面，在炎症过程中募集白细胞。PTX3与P选择素的结合减弱中性粒细胞的募集[32]，从而抑制过度炎症造成的组织损伤。另外，PTX3能够降低单核细胞趋化蛋白-1的水平、TNF-α诱导NF-κB的活化以及HLA-DR和CD86的表达，从而在血管损伤中起到保护作用[33]。

4 PTX3与血管重塑

血管中轻度的炎症可以导致血管损伤，而持续的炎症作用会刺激血管结构和功能的适应性改变，内皮细胞和平滑肌细胞在血管炎导致的血管重塑过程中发挥重要作用。研究表明，PTX3能够参与动脉粥样硬化、肿瘤等引起的血管重塑[27，34]。PTX3能够竞争结合成纤维细胞生长因子2（FGF2）的受体、中和FGF2，从而抑制FGF2依赖的内皮细胞和平滑肌细胞的增殖[35]。此外，PTX3能抑制血管内皮生长因子（VEGF）的致血管通透性作用[36]。然而，当PTX3敲除后，VEGF受体2在集体的表达会出现减少，进而引起内皮细胞增殖降低和血管形成减少，因此，PTX3能促进血管的形成[37]。敲除小鼠的PTX3后，小鼠血管的平滑肌细胞增殖和迁移增加，并且新生内膜增生加重。此外，PTX3在细胞外基质的识别和组织重塑中具有调控作用。PTX3与基质金属蛋白酶类的相互作用，可以调控与血管重塑相关的成纤维细胞和血管祖细胞的活化、迁移，以及胞外基质的修复[38]。

5 小 結

PTX3是一种反映局部炎症的急性反应蛋白，在血管炎中的作用逐渐得到关注。在多种血管炎（尤其是大血管炎和小血管炎）患者中PTX3水平升高，疾病活动性、糖皮质激素治疗可能是影响PTX3水平的主要因素。有研究表明，PTX3评估疾病活动性的准确性高于CRP，可能是血管炎的新标志物。然而，目前的研究多集中于血管炎症状态下诱导PTX3的产生，PTX3对血管炎症以及血管结构重塑的影响相关研究较少。PTX3在感染、其他疾病导致的血管功能改变中作用机制的了解，将对其在血管炎中的作用有所提示，但具体机制还需进一步研究。

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收稿日期：2022-03-14;修回日期：2022-05-02