在交叉中创新，在融合中突破

肖贞林

2006年，超分辨荧光显微技术被《科学》（Science）评为年度十大技术突破;2008年，这一技术被《自然·方法》（Nature Methods）评为年度热门技术;2014年，《自然·方法》在其十周年特刊中评选出十大技术，超分辨荧光显微技术同样位列其中。随着超分辨技术的发展，这一领域实现了三维、多色和活细胞显微成像，为生命过程和疾病机理的探究带来了革命性变化。

这是世界各国兢兢业业的科研工作者共同努力的结果，北京理工大学前沿交叉科学研究院的教授徐帆亦是其中一员。自2011年以来，徐帆即致力于开发先进的成像技术，用机器学习的方法实现了在纳米尺度可视化和理解复杂的生物结构及其相互作用，为生命活动的观测提供了新的技术手段。其研究涉及显微成像、数值模拟、机器学习、高性能计算、量化分析等，涵盖超分辨率领域的多个方面。围绕超分辨成像技术开发，他发展了一系列三维、活细胞及高通量显微技术对生物样品进行高时空分辨率观测：提出一种深度学习指导的贝叶斯定位显微技术，通过结合深度学习和统计分析实现了活细胞超分辨重构;提出一系列分析工具和计算框架，与新一代成像探针和高速高灵敏相机结合，从而解析到活细胞中的密集管状内质网……在交叉中创新，在融合中突破，这，就是徐帆的科研之路。

服务国家 创新不止

从陕西的一座边陲小镇到首都的北京理工大学，红色基因一直深深影响着徐帆。

徐帆的祖父母是最早奔赴祖国大西南、大西北支援三线建设的那批人，他的父母则是献身三线建设的第二代基层工作者，家国情怀是这个热血家庭中不变的主旋律。因此，为国家服务也成了徐帆奋斗的动力和目标。

2007年，徐帆考入北京理工大學计算机科学与技术专业。作为新中国第一所国防工业院校，这里有着徐帆熟悉的热血和激情。“德以明理、学以精工”的校训，“团结、勤奋、求实、创新”的校风和“实事求是，不自以为是”的学风在潜移默化中进一步塑造了他的思维方式，提升了他的综合素质。“如何把一件事做得更好、更精”成了他不断思考的问题，精益求精也变成他的习惯，科研人的基本素养开始在徐帆身上显现。

在北京理工大学生活和学习期间，一次偶然的机会使徐帆接触到了中国科学院计算技术研究所——这是许多有志于计算机科学与技术领域的学生无比向往的前沿科研殿堂。“我当时非常渴望做研究，但其实并不了解科学家的工作状态是怎样的，这次机会让我距离科研梦更近了。”怀着憧憬和激动的心情，2011年，他和同伴加入了中国科学院计算技术研究所前瞻研究实验室，开始与优秀前辈、同行一道，瞄准国家重大战略需求，布局未来5～10年内计算领域的科学发展方向。

“21世纪是生命科学的世纪，也是计算科学的世纪。”天性喜爱接触新事物、热爱新挑战的徐帆认为：“生物与计算也许能碰撞出前所未有的神奇火花。”自此，他便踏上了生物学与计算科学的交叉研究之路。

彼时，徐帆所在的研究小组主要以冷冻电镜相关研究为重，而他则在机缘巧合之下与中国科学院生物物理研究所合作开展了新的研究方向——超分辨荧光显微技术。细胞是生物体及生命的基本单元，显微技术则是理解自然和生命现象的重要工具，对物质科学和生命科学的研究起着至关重要的作用。但传统光学衍射显微技术由于其自身的物理限制而无法在分子尺度可视化细胞的内部运作，成为疾病机理探究和药物开发进一步发展的瓶颈。超分辨荧光显微技术可以突破这一限制，为细胞生物学研究提供新的视角和研究手段。

超分辨荧光显微技术是多学科交叉融合的技术，涉及物理光学、生命科学和计算科学等，这些学科互相促进，进一步推动了整个领域的发展。提升超分辨荧光显微技术水平的方式是对图像分辨率进行处理，主要是通过改进成像设备、发展荧光探针、开发新型成像算法等来实现超分辨重构。但当时超分辨荧光显微技术分辨率的提升主要依靠改进成像设备和发展新型荧光探针。在徐帆看来：“以信息技术为载体实现分辨率的进一步突破，并建立生物结构和功能的内在联系，解释生物机理的发展过程是新的发展趋势。”因此，他大胆地进行假设，并创新性地结合计算科学首先对观察样本的生物形成过程进行建模，而后针对样本的具体特点开发构建一系列新模型。学科间的思维壁垒曾使这一创新工作的推进分外艰难，在将近5年的时间里，他一直重复着“实验—发现问题—补短板”的循环式生活。

眼看身边的同学接连产出一项项成果，徐帆也一度产生过短暂的动摇和迷茫，但他始终没有放弃：“当时我的想法比较单纯，就是想要把这个课题做得更好，完成自己定下的目标。另外，虽然在这个过程中没有成果产出，但是在每一个阶段都能看到自己的进步和新的东西，也是我继续前进的驱动力之一。”博士毕业之际，其论文《荧光显微图像中活细胞超分辨成像技术研究》获得中国科学院百篇优秀博士学位论文，成果“一种新型活细胞超分辨显微技术”以其独特的结合单分子定位和图像序列亮度波动的双模态分析方法，为活细胞成像中分辨率的提升提供了解决思路，缓解了时间分辨率和空间分辨率的制约，实现了高时空分辨率观测细胞动态变化的同时减少了对特殊设备的依赖。

2018年，怀揣科研报国理想的徐帆本着开阔眼界、积累经验的想法前往美国普渡大学求学、工作。得益于硕士到博士时期的交叉学科研究积累，他顺利加入普渡大学一个光学设备研究课题组，开始了新一轮的成长蜕变。

深入发展 共创未来

在美国普渡大学，徐帆的研究进一步深入，从单纯应用光学转变为利用与探究原理同步进行。在这一过程中，他建立了数值模拟、先进的成像算法、高性能计算、机器学习、数据可视化和量化分析等多层次研究体系，通过“软硬结合”的方式寻求更高分辨率的突破。

在超分辨显微成像领域，徐帆首次提出了原位点扩散函数检索技术。这一技术从根本上改变了领域中模型构建的过程——直接从原位数据中提取精确的三维模型，解决了理论模型和实际数据的错配问题。徐帆所在团队不止实现了细胞成像结果在20纳米左右的xy轴方向分辨率、50纳米左右的z轴方向分辨率及20微米的成像深度;并且首次通过这一技术解析到了更深层的组织成像的过程，将超分辨显微技术从常规的薄样品成像，进一步扩展到了全细胞和组织成像中。同时，由于这一成像技术具有普适应，无论是在商品化设备还是自主搭建设备上，均可应用于线粒体、核孔复合物、神经细胞突触等复杂细胞组织的生物结构解析，为阿尔茨海默病等疾病相关机理研究提供了高分辨率的可视化工具。

徐帆对新知识的学习能力和交叉学科的思维方式也有着惊人的成长。其博士后导师黄芳（Fang Huang）教授对他的影响尤为深远。他不止帮助徐帆开阔了视野，也更关注如何在不同学科的思想碰撞中培养人。对徐帆而言，黄芳教授是老师，也是朋友。“在交叉学科中，通常情况下人们不可能面面俱到，对每个领域都非常擅长，所以他更关注学生自身的發展，注重树立学生的自信心，这点对我的触动很大，也是我培养学生值得学习的地方。”

一路走来，从老师们身上，徐帆获益匪浅。他说：“我非常感激在成长路上遇到过的所有老师，例如硕士生导师张法老师是我科研的引路人，不管在科研方面还是生活方面都对我非常关照;博士生导师刘志勇老师，一直身体力行地教导我们要做有创新性、对国家有帮助的工作，他为人处世的方式对我影响非常大;中国科学院生物物理研究所的徐平勇老师，教会了我如何从复杂的各学科的交叉问题中抽象出关键问题，极大地促进了我的成长。”这些既是难忘的回忆，亦是宝贵的教学经验。

如今，徐帆正积极地组建属于自己的、年轻且充满创造力的交叉学科团队，他将面向不同学科招生，把教学理念与自身成长经验相结合，为从事交叉研究的新一代学子提供丰富的参考经验，在科研过程中与他们一同成长。

其实，早在回国前两年，报效祖国、回报母校的想法就已经萦绕在徐帆心头。

“我记得那是在2020年北京理工大学80周年校庆的时候，当时我在国外通过网络观看校庆典礼。看到学校的发展越来越好，了解到国家对交叉学科研究的支持力度越来越大，我非常兴奋。”也是那时，徐帆听说了北京理工大学正在组织特立青年论坛，主要是为了召集海内外优秀学者建设学校，建设中国的未来，徐帆当即选择报名加入。通过北京理工大学特立青年论坛，他和学校方面进行了更为深入的交流，详细地了解了学校近年来在生命科学、计算科学、仪器设备科学等方面的发展状况，网络另一端传来的一条条好消息更加坚定了其回国发展的信念。

2022年年初，徐帆正式成为北京理工大学前沿交叉科学研究院的教授、博士生导师。他希望能建立光学显微成像和信息重构平台，打造多学科交叉的人才队伍，将物理驱动的底层光学设计、数据驱动的成像算法开发，与应用驱动生物功能探索相结合。这是他对当下研究项目的最新部署，也是他迈向长远理想目标的漫长征程中的一小步。

徐帆在他最新开展的研究中指出：“从计算科学的角度出发，超分辨显微技术的关键在于如何应用信息提取的手段来分析、预测和定量细胞的精细结构，从海量的单分子数据中实现高精度三维重构。”一方面，荧光分子的形状编码了其位置信息，但厚样品成像中样品像差会扭曲荧光分子的形状，亟待开发高精度三维重构技术。另一方面，荧光分子具有稀疏性，要实现足够的空间分辨率，就需要大量的图像帧，对活细胞动态分析带来了困难。此外，“海量的荧光分子构成细胞中的亚细胞器”也决定了人们需要开发快速鲁棒性的亚细胞分析工具。结合计算的手段和生物物理方法，徐帆希望解决单分子超分辨显微图像中精细结构信息挖掘问题，为复杂生物系统下实现高精度三维重构提供技术支撑。

在光学显微成像与信息重建领域的传统研究模式中，设备搭建、生物应用、算法开发等功能设备往往是独立的，实际操作相当不便。作为新时代的青年人，徐帆一向敢想敢做：“我要以物理光学为基础，进行设备开发和光学设计，然后结合显微成像新方法和新技术算法驱动，探索设备算法和应用一体化的研究模式来进一步实现光学显微成像与信息重建技术的自动化和智能化。”其正在组建的多学科交叉的人才队伍将成为他实现这一目标的强大助力。“跨尺度的信息整合将会为物理科学、信息科学与生命科学的交叉融合提供帮助，推动超分辨显微技术向着更深、更快、更精的方向发展，并对生物学探究过程的精细化和定量化方面起到重要的推动作用。”对此，徐帆坚信不疑。

（责编：袁园）