二四萆薢汤治疗急性痛风性关节炎的作用机制与临床应用探讨

王文炎　黄裳　王进军

【摘 要】 根据古籍和现代文献，通过归纳、分析急性痛风性关节炎的发病机制，二四萆薢汤的主治功效及其中部分中药的药理作用，对二四萆薢汤治疗急性痛风性关节炎的作用机制及临床应用进行探讨。认为二四萆薢汤治疗急性痛风性关节炎的理论依据充分，不仅具有较好的疗效，而且可能替代或减少抗炎、降尿酸、抗感染西药的用量，有助于降低不良事件的发生率，弥补西药治疗急性痛风性关节炎禁忌证的真空，使更多患者获益。二四萆薢汤应用于急性痛风性关节炎具有重要的临床意义。

【关键词】 急性痛风性关节炎；二四萆薢汤；四妙散；四土汤；病因病机；发病机制；主治功效；药理作用

急性痛风性关节炎（acute gouty arthritis，AGA）是一种由于体内嘌呤代谢异常，导致高尿酸血症（hyperuricemia，HUA），单钠尿酸盐（monosodium urate，MSU）沉积于关节而引起的急性关节炎，严重者出现关节破坏、肾功能受 损等［1］。若HUA控制不佳，则AGA反复发作，且频率逐渐增高。目前，西医学主要单用或联合应用非甾体抗炎药（NSAIDs）、秋水仙碱和糖皮质激素等药物抗炎止痛对症治疗［2-3］。但这些药物不良反应较大，如NSAIDs可导致消化道出血或心肌梗死等不良事件，秋水仙碱可引起恶心、呕吐、腹泻等不良反应和肝功能损伤，糖皮质激素可引起高血压病、糖尿病、骨质疏松，以及诱发感染等不良反应。临床上，尤其面对老年或有较多基础疾病的患者，往往束手无策。临床实践发现，二四萆薢汤治疗AGA疗效显著，应用广泛。笔者基于AGA的病因病机与发病机制，结合文献分析二四萆薢汤的主治功效及部分中药的药理作用，探讨其治疗AGA的作用机制以及临床应用。

1 中医病因病机

中医学认为，AGA的病因包括内因和外因。内因责之体质禀赋与饮食不节，外因责之起居不慎。路志正［4］认为，本病与体质、环境、生活习惯等密切相关，多由六淫侵袭后而生。《素问·生气通天论篇》曰：“高粱之变，足生大丁，受如持虚。”表明饮食不节是AGA的重要病因。张华东等［5］对此分析认为，“高粱”即“膏粱”，包括含有大量嘌呤的精细谷物和肥甘厚腻的肉制品，人体摄入过多易致体内嘌呤代谢紊乱而成HUA，并诱发AGA。

根据历代医家对AGA病机的认识与论述，AGA的病机可概括为湿（痰）、热之毒蕴结，痹阻经脉，病性为标实。本病属内外杂合而成病，食膏粱厚味，脾胃运化失司，湿（痰）浊内生，蕴而生热，久者化为毒，风寒暑湿燥火等外邪袭之，遂引动内蕴之湿（痰）、热、瘀邪阻滞经脉，凝于关节而发为关节红、肿、热、痛等症。AGA以湿热之毒为主，临床特点表现为发病急，来势凶猛，尿酸升高，红细胞沉降率增快，关节红肿热痛，疼痛剧烈如虎咬［4］。李济仁［6］认为，痛风之毒、热、湿、痰、瘀、虚互为因果，临床证型夹杂，急性发作期的证型有毒热攻冲、热痹经络。刘元禄［7］认为，AGA多由外邪引发，湿、热、毒邪滞于筋骨关节，其病机以湿、热、毒邪三者相兼，临证时据瘀毒、热毒、湿毒之偏甚，以四妙散加减治之。

2 西医发病机制

代谢和遗传性因素是HUA的危险因素［8］。代谢性因素主要为饮食不节，摄入过多的乙醇、红肉、海鲜和含糖饮料等，而这些物质在代谢过程中既可以直接升高血尿酸浓度，又可间接通过中间代谢产物（尿酸、乳酸）抑制肾脏尿酸盐的排泄形成HUA。葡萄糖易化转运蛋白9（SLC2A9）和ATP结合盒转运子G2（ABCG2）基因变异是血清尿酸含量升高的两个遗传性因素［9］。遗传基因存在男女性别差异，是男女痛风患病率不同的原因［10-11］。

研究显示，HUA形成的原因包括物质代谢过程中尿酸生成过多或排泄减少，或两者兼有，其中排泄减少是HUA的主要原因。葡萄糖在肝脏通过一系列的代谢转化为次黄嘌呤，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶（XOD）的作用下生成尿酸。约70%的尿酸通过肾脏排泄，其余的通过肠道排泄［9，12］。作为痛风的主要危险因素，HUA通常会导致MSU晶体在关节中沉积，在感染、创伤、饮食等因素的作用下诱发AGA。

AGA的发病机制复杂，新近的研究认为，关节局部沉积的MSU激活固有免疫系统，启动炎症反应而发病。固有免疫识别受体可分为2种，一种是位于细胞膜上的Toll样受体（TLR），另一种是位于细胞质中的核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）［13］。NLRP3能够与凋亡相关斑点样蛋白（ASC）以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）形成NLRP3炎性小体信号转导通路，通过识别MSU配体后调控炎症反应。在AGA发病过程中，TLR/核转录因子-κB（NF-κB）信号通路和NLRP3炎症小体信号通路共同参与调控炎症反应。在内源性危险信号（如MSU）和外源性危险信号（病原体、创伤及饮食饮食）刺激下，常驻于关节巨噬细胞通过TLR/NF-κB信号通路合成前体白细胞介素-1β（IL-1β），同时激活并在NLRP3炎症小体的切割下分泌成熟的IL-1β［9，13］。IL-1β通过活化中性粒细胞和肥大细胞放大炎症反应，同时释放一系列炎症前细胞因子、趋化因子和炎症介质如活性氧、前列腺素E2和溶酶體酶等［14］。

3 二四萆薢汤治疗AGA

3.1 二四萆薢汤的主治功效 二四萆薢汤由四妙散与四土汤加萆薢、虎杖组成。药物组成：苍术10 g、黄柏10 g、薏苡仁30 g、土牛膝20 g、土茯苓30 g、土大黄10 g、土贝母10 g、萆薢15 g、虎杖20 g。临证剂量可随症状轻重增减。

四妙散见于《成方便读》（清·张秉承著），由苍术、黄柏、牛膝、薏苡仁4味药组成，主治湿热下注的痿证，现临床上亦用于治疗湿热蕴结之痛风，取得较好疗效。苍术辛温而燥，擅燥湿运脾、化湿浊，为中焦燥湿化浊、运脾；黄柏苦寒，长于清下焦湿热、解毒；薏苡仁甘、淡而凉，具有利水渗湿、除痹解毒之功，擅入阳明胃经，渗湿利筋络；土牛膝甘、微苦微酸而寒，具有活血祛瘀、泻火解毒、利尿通淋之功，能使湿、热、瘀毒随小便而出；苍术、薏苡仁相配，燥湿与渗湿相济，运脾与健脾共用，湿浊自当得除；湿去热孤，伍以黄柏清其热，热自当无依而去；土牛膝引药直达邪之巢穴，使湿热瘀毒从小便而出。四药相合，共奏祛湿泄浊、清热解毒、消肿除痹的功效。

四土汤系国医大师梅国强的自拟方，由土茯苓、土大黄（羊蹄根）、土牛膝、土贝母组成［15］。临床上用此方治疗湿、热、瘀毒所致的各类病证，收效显著［16-17］。土茯苓最擅利湿泄浊、解毒，为治疗痛风之首选要药。土茯苓为除湿浊、清热毒、利关节之要药。《本草纲目》载其：“治拘挛骨痛，恶疮臃肿。”《本草正义》曰：“土茯苓，利湿去热，能入络，搜剔湿热之蕴毒……而此以渗利下导为务……深入百络，关节疼痛。”土大黄具有凉血止血、解毒杀虫之效，擅祛热毒、瘀毒，使热毒、瘀毒随大便而下。土牛膝具有活血祛瘀、泻火解毒、利尿通淋之功效，擅祛湿毒、热毒、瘀毒，使湿毒、热毒随小便而出。土贝母具有解毒、化痰消肿之效，擅祛痰浊之毒。土大黄、土牛膝相合，前后分消，开门祛邪，给湿（浊）、热、瘀之邪毒以出路。四药相合，共奏清热解毒、利湿泄浊、化瘀消肿止痛之功［18］。

目前，有一些文献报道四妙散加味治疗痛风，笔者认为，AGA的病机为湿、热、毒三者兼有，四妙散解毒之力稍显不足，配伍擅祛湿（浊）、热、瘀之邪毒的四土汤，并加以擅祛湿浊的萆薢和擅利湿、解毒、祛瘀的虎杖，使得利湿泄浊、清热解毒、消肿止痛之功更显。纵观全方，苍术、薏苡仁、萆薢、土茯苓、土牛膝合用，苦温燥湿与甘淡渗湿相合，运脾与健脾相济，并加以土牛膝引湿浊从小便而出，则湿浊蕴毒得去得解；黄柏、土大黄、虎杖合用，苦寒清热燥湿解毒与清热利湿解毒相合，并加以土大黄引湿、热、瘀之蕴毒从大便而出；土大黄、土牛膝共用，前后分消，开门祛邪，给湿（浊）、热、瘀之蕴毒以出路。故二四萆薢汤共奏利湿泄浊、清热解毒、消肿止痛之功。

3.2 二四萆薢汤中部分单味中药的药理作用 现代药理研究显示，二四萆薢汤中多种中药成分具有抗炎止痛、降尿酸、抗菌抗病毒的作用。

3.2.1 抗炎止痛 二四萆薢汤中的牛膝、土茯苓、萆薢、土大黄、虎杖等中药活性成分从多层面、多环节、多靶点缓解AGA炎症反应，发挥抗炎止痛作用。研究发现，牛膝、土茯苓总黄酮可能通过抑制NLRP3炎症小体（NLRP3、ASC、Caspase-1）装配，降低其蛋白和mRNA表达［19］，抑制炎性细胞因子（IL-1β、IL-6、IL-18）表达［20］；萆薢能下调单核细胞趋化蛋白-1、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1的基因表达［21］；土大黄能够抑制促炎因子的生成和环氧合酶-2（COX-2）表达，增加抑炎因子的水平［22］；虎杖苷中的白藜芦醇通过激活沉默信息调节因子（SIRT1）促进巨噬细胞向M2极化［23］，降低NF-κB、炎症因子、炎症介质的蛋白表达［24］。

3.2.2 降尿酸 土茯苓、萆薢、牛膝、虎杖、黄柏等药物可以从抑制尿酸合成和促进尿酸排泄两个方面发挥降尿酸的作用。土茯苓和虎杖均可抑制XOD活性，减少尿酸生成和促进尿酸排泄，具有双重降尿酸作用［20-21，24-26］。牛膝总皂苷抑制尿酸的重吸收而降低血清尿酸［27］。

3.2.3 抗菌抗病毒 土大黄有体外抑菌和杀菌作用及抗病毒作用［22］，土茯苓配方颗粒具有较好的抗菌作用［28］，黄柏水煎液或醇浸剂对多种细菌具有抑制作用［29］，土贝母具有一定的抗病毒作用［30］。

另外，土大黄苷可有效抑制血小板凝集，具有与阿司匹林相当的疗效［31］。土茯苓注射液可抑制下腔静脉血栓及体外血栓形成［28］。

3.3 二四萆薢汤治疗AGA的作用机制 二四萆薢汤的主治功效与AGA的病机相契合，该方苦温燥湿与甘淡渗湿相合，运脾与健脾相济，并加以土牛膝引湿浊从小便而出，则湿浊蕴毒得去得解；苦寒清热燥湿解毒与清热利湿解毒相合，全方共奏利湿泄浊、清热解毒、消肿止痛之功，治疗AGA可获得较好的临床疗效。

现代药理研究证实，二四萆薢汤中的部分中药或活性成分具有抗炎止痛、降尿酸、抗菌抗病毒等药理作用，正契合AGA的病因病理。首先，土茯苓、萆薢、牛膝、虎杖、土大黄等中药活性成分从多层面、多环节、多靶点发挥抗炎止痛的作用。其次，土茯苓、萆薢、牛膝、虎杖、土大黄、黄柏等药物可以从抑制尿酸合成和（或）促进尿酸排泄两个方面发挥降尿酸作用。最后，土大黄、土茯苓、黄柏、土贝母等中药具有抗菌抗病毒的作用。另外，土大黄、土茯苓还具有抗血栓形成的作用。

4 二四萆薢汤治疗AGA的临床应用

二四萆薢汤具有治疗AGA的理论依据，还有类似抗炎药（NSAIDs和糖皮质激素）、降尿酸药物、抗生素的药理作用，可能替代或减少抗炎镇痛、降尿酸或抗生素药物的用量，降低不良事件的发生率，弥补西药禁忌证的应用空间，使更多痛风患者获益。

二四萆薢汤的主治功效及其部分单味中药的药理作用分别与AGA的病机和病理相契合。方与证、药理与病理相一致，故二四萆薢汤治疗AGA可获得较好的疗效。

研究显示，四妙散可以通过调节NLRP3/IL-1β信号通路缓解AGA临床症状［32］。加味四妙方可缓解HUA合并GA關节肿胀，降低血清SUA水平，其作用机制可能与调控NLRP3炎性小体及下游炎症因子IL-1β和TNF-α的分泌有关［33］。申玲玲等［34］采用数据挖掘技术，全面搜集、整理中医药治疗AGA的处方后发现，使用频率最高的中药是薏苡仁、黄柏、苍术、土茯苓，高频药物组合为“黄柏-苍术”“苍术-薏苡仁”“黄柏-薏苡仁”。

目前，治疗AGA主要单用或联合NSAIDs、秋水仙碱和糖皮质激素止痛，小剂量降尿酸药物，伴有感染者使用抗生素。在临床上，由于这些药物的不良反应和禁忌证，留下了许多治疗空白，如老年或有较多基础疾病的患者，使用这些药物往往面临着很大风险，而医生对此束手无策。临床实践及初步研究发现，二四萆薢汤或其中单味中药具有抗炎止痛、降尿酸、抗菌抗病毒等作用，可以发挥类似抗炎、降尿酸或抗感染药物的药理作用，且无不良反应。故二四萆薢汤治疗AGA，可能替代或减少抗炎、降尿酸及抗生素的用量，有助于减少不良事件发生，弥补西药禁忌证的空白，使更多患者获益。因此，二四萆薢汤用于治疗AGA具有重要的临床意义。

5 小结与展望

根据AGA的临床表现，脉证合参，其病机可概括为湿热蕴毒。AGA病理表现为遗传倾向与代谢因素导致嘌呤代谢异常，出现HUA和（或）MSU沉积，在感染、创伤、饮食因素的刺激下诱发固有免疫反应，启动炎症反应。二四萆薢汤的主治功效及其部分中药的药理作用分别与AGA的病机和病理相契合。方与证、药理与病理相一致，故二四萆薢汤治疗AGA可获得较好疗效。同时，二四萆薢汤还可以发挥类似抗炎、降尿酸及抗生素等药物的药理作用。

本文初步探讨了二四萆薢汤治疗AGA的作用机制及其临床应用，这对中医药治疗AGA具有重要的临床意义。但同时本文也有一些不足：①二四萆薢汤的药物成分并不清楚，药理作用亦不明确。本文所谈到的药理作用只是二四萆薢汤中部分单味中药的药理作用，而多种具有类似药理作用的中药一起煎煮后，它们的药理作用不明确；②目前尚缺乏二四萆薢汤治疗AGA的循证证据和科学依据。因此，今后有必要进一步开展二四萆薢汤治疗AGA的相关研究，为其临床应用提供依据。

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