新型抗肿瘤药物的精准用药

王志鹏 唐茂 卜晨 崔莉莉 许封菁 高守红 陶霞 陈万生

通信作者：陈万生，博士，教授、主任药师，博士生导师。现任海军军医大学附属长征医院医疗保障中心主任、临床研究中心主任，上海中医药大学中药研究所所长。国家药典委员会委员、中国药学会临床中药学专委会副主任委员、上海市药学会医院药学专委会主任委员等。先后主持国家科技部重大专项、国家自然科学基金重点项目等30多项基金课题的研究；发表研究论文400余篇，其中以第一或通信作者在Nature Communications、Hepatology等国际学术期刊发表SCI收录论文170余篇，他引6000余次；获国家发明专利授权27项，申请国际专利1项；获4个新药临床试验批文；获国家科技进步二等奖2项（第2、6完成人）、教育部科技进步一等奖1项（第1完成人）。先后入选国家杰出青年科学基金、上海市优秀学科带头人等。

通信作者：陶霞，主任药师，教授，博士生导师。海军军医大学附属长征医院药剂科主任，主要从事医院药学、心血管药理学和转化医学等方面的研究。带领科室团队在临床药学领域尤其精准药物治疗方面开展了大量的工作，科室所属学科被评为上海市重点专科，并且在临床药学的学科建设上取定一定成果。先后主持国家科技支撑计划、国家自然科学基金等省部级课题13项。第一或通信作者发表论文28篇，其中SCI16篇，获得专利授权2项，计算机软件著作权8项，编写教材2部，专著2部。荣获上海市科技进步一等奖1项，中国医院协会科技创新奖二等奖1项，上海市药学会科技奖二等奖1项，获得中国药理学会第七届Servier奖，中国药学会优秀药师。担任上海市药理学会临床药物评价委员会副主任委员等学术职务。

摘要：新型抗肿瘤药物是当前新药创制最为活跃领域，大批新药获准上市，如酪氢酸激酶抑制剂和单克隆抗体类药物，极大地扩展了患者的治疗方案选择并显著延长了患者的生存期，然而，大多数新型抗肿瘤药物仅适用于特定患者，甚至部分适用的特定患者也受疗效不佳甚至严重不良反应的困扰，呼唤临床精准用药。本文基于近5年研究进展，探讨影响新型抗肿瘤药物疗效和不良反应的因素，以期为提升临床用药有效性、安全性提供参考。

关键词：新型抗肿瘤药物 酪氨酸激酶抑制剂 单克隆抗体类药物 临床应用 影响因素

中图分类号： R969； R979.1 文献标志码： A 文章编号： 1006—1533（2022）S2—0083—09

引用本文王志鹏，唐茂，卜晨，等，新型抗肿瘤药物的精准用药[D].上海医药， 2022，43（S2）： 83—91.

Precision medication of new anti-tumor drugs

WANG Zhipeng， TANG Mao， BU Chen， CUI Lili， XU Fengjing， GAO Shouhong， TAO Xia， CHEN Wansheng

[Department of Pharmacy， Second Affiliated Hospital of Naval Medical University （Shanghai Changzheng Hospital）， Shanghai 200003， China]

ABSTRACT New anti-tumor drugs are currently the most active field of new drug development，and plenty of new drugs have been approved， such as tyrosine kinase inhibitors and monoclonal antibody drugs， which greatly expand the patient's treatment options and significantly prolong the survival of patients. However，most of the new anti-tumor drugs are only suitable for specific patients，and even some of these patients are also plagued by poor efficacy or even serious adverse reactions，calling for clinical precision drugs. Based on the research progress of the past five years，this paper explores the factors affecting the efficacy and adverse reactions of new antitumor drugs， providing a reference for improving the effectiveness and safety of clinical drugs.

KEY WORDS new anti-tumor drugs; tyrosine kinase inhibitor; monoclonal antibody drug; clinical application; influencing factors

中国肿瘤年报2022年版显示，2016年全国新发肿瘤患者406.4万，发病率为186.46／10万，死亡肿瘤患者241.4万人，死亡率为105.19／10万，在过去的10年中，肿瘤的总体发病率保持稳定，而肿瘤的总体死亡率明显下降。世界范围内，2020年预计新发肿瘤患者1930万和1000万肿瘤死亡患者，肿瘤仍是重大的公眾健康问题[2]。目前，手术加放化疗、靶向治疗、免疫治疗是肿瘤治疗的主要方式3。近年来，随着科学技术的发展，涌现了一大批新型的抗肿瘤药物，如酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）和单克隆抗体药物（monoclonal antibody，MA），有效延长了肿瘤患者的总体生存期。TKI一般通过结合靶蛋白胞内区域，干扰其同ATP的结合，阻断其自身磷酸化，从而抑制下游信号通路，产生抑制肿瘤的效果4]。单抗类药物通常可阻断PD-1（programmed death-1）和PD-L1的结合，或阻断 CLAT-4同B7分子结合，从而激活免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

目前，大部分TKI的给药方案为通过基因检测确定合适人群，随后使用固定剂量或根据体重计算剂量，发生严重不良反应时，一般选择停药并可能进行对症治疗，待患者恢复后减量治疗6，而MA类药物同样大多为固定剂量给药或仅根据体重调整剂量，仅有少部分患者预先进行适用性标志物的筛查”。然而，新型抗肿瘤药物的有效性和不良反应具有较大的个体间差异，如吉非替尼姑息性治疗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者时，总体缓解率仅有67.7％，大于3级的不良反应发生率为31％（8]；在一项针对晚期食管鳞癌患者的研究中，帕博丽珠单抗的总体缓解率仅有17.1％，3～5级的不良反应发生率为20％9。新型抗肿瘤药物相对固定的给药方案可能是其疗效和不良反应未达到令人满意程度的因素之一，由此导致的较低缓解率和较高严重不良反应发生率常阻断其临床应用。精准用药，也叫个体化药物治疗，是精准医学的重要组成部分。有别于传统的“千人一方”的给药方案，精准用药借助于基因组学、蛋白组学、代谢组学、治疗药物监测等技术，评估药物-机体间的相互作用，明确药物作用于机体的代谢、疗效、毒性敏感性差异，基于上述技术发现生物标志物，确定药物适用人群，并对方案做出优化，制订基于单个患者生理病理特征的个体化治疗方案，并对有效性和安全性作出预测。新型抗肿瘤药物的精准用药能有效提高药物疗效，并尽可能避免或减少不良反应的发生，达到“量体裁衣”的治疗目的。本文总结了近年来涌现的新型抗肿瘤药物如TKI和MA的精准用药研究，以为更好的临床应用提供参考。

1 TKI

自2001年美国FDA批准第一种TKI药物伊马替尼以[11-01]来，至2022年初共有约56种TKI类药物被批准0 TKI的临床应用给患者带来了更多的药物选择，有效延长了总体生存期，但TKI的疗效差异大，如吉非替尼姑息性治疗EGFR突变的NSCLC患者时，总体缓解率仅有67.7％[8]，奥西替尼治疗T790M突变的NSCLC患者时，ORR仅有55％[12]。影响酪氨酸激酶疗效的因素众多，一般可分为影响药动学和影响药效学两个方面。①药动学影响因素：包括饮食、药物相互作用、代谢转运酶基因多态等，除伊马替尼和舒尼替尼外，大部分的TKI药物受食物的影响[3]；CYP450酶系是TKI代谢的主要酶，许多药物可影响CYP450酶的活性，如康唑类抗生素可强烈抑制CYP4503A的活性，抑制TKI的代谢消除，而利福平可强烈诱导CYP4503A酶活性，加速TKI的代谢消除；ABCB1转运体的基因多态同舒尼替尼的暴露水平、不良反应、疗效均密切相关[15]。②药效学影响因素：主要包括靶点基因如EGFR的基因突变、肿瘤异质性等。

近5年来，许多研究从代谢酶、转运体、靶点的基因多态分析其同TKI药物疗效和不良反应的关联，并发现其在一定程度上可预测特定TKI药物使用后的疗效和不良反应。Cargnin等[16]的一项meta分析，纳入了5项研究，706例使用伊马替尼的慢性粒细胞白血病（CML）患者，结果发现，CYP3A5rs776746位点，G等位基因同更高的完全细胞遗传学缓解有关（GG＋AG vsAA，P＝0.024）），在分析SLC22A1 rs628031A等位基因（纳入642例CML患者）和SLC22A1 rs683369G等位基因（纳人427例CML患者）时，发现二者均同伊马替尼治疗CML的疗效有关（均P＜0.05）。Goey等分析了使用维莫非尼治疗的97例黑色素瘤患者，发现CYP3A415389C＞T多态改变同大于3级的恶心相关（P＝0.033），也同高胆红色血症有关（P＝0.006），该多态位点可能用于预警黑色素瘤患者使用维莫非尼后的不良反应；此外，ABCB1 rs1045642 C＞T可用于预警大于3级的不良反应（P＝0.012）。在一项伊马替尼的生物等效性试验[18]中，26名健康志愿者使用伊马替尼后，CYP3A4＊20或＊22等位基因携带者相较于＊1／＊1等位基因携带者，不良反应发生率明显降低。同样在伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的一项研究中，CYP1A2 rs762551 CC 和 ABCG2 rs223137A等位型的患者同伊马替尼的不良反应后减量使用有关。另有一项伊马替尼治疗间质瘤的研究（20]中，纳入49例患者，结果发现CYP11B1 rs7003319TT、CYP7B1 rs6987861GG、ABCB4 rs1202283CC、ABCC2 rs2273697GG、ABCG1 rs1541290GG基因型患者均同更短的无进展生存期（PFS）相关（均P＜0.05）。在一项阿法替尼治疗NSCLC的研究2中，ABCG2 rs2231142C＞ A突变患者具有更高的阿法替尼暴露浓度和腹泻发生率（P＜0.05）。在一项针对舒尼替尼的研究221中，纳入79例转移性肾细胞癌患者，发现ABCG2rs2231142CC患者的促甲状腺激素出现升高的时间（11个周期vs5个周期，P＝0.001）和甲状腺激素出现降低（未检测到vs 10个周期，P＝0.01）的时间显著短于CA基因型携带者，同时，CYP3A5 rs776746GG携带者的促甲状腺激素升高的时间显著长于GA基因型携带者（11个周期vs5个周期，P＝0.007）。在一项对瑞戈非尼不良反应同有机阴离子转运体1B1基因多态关联的研究中，Maeda等[23]发现其＊1b等位基因携带的恶性肿瘤患者的天冬氨酸转氨酶升高的发生率远低于不携带＊1b的患者。

针对TKI靶点蛋白，许多研究报道了多态位点同TKI疗效和不良反应的关联，甚至包括一些固定检测位点。在一项包含10个EGFR多态位点的meta分析[24]中，作者纳入了11项研究，分析多态位点同吉非替尼和厄洛替尼疗效的关联，结果发现仅rs712829（-216G＞T）和rs11568315（CA）同两种TKI的治疗效果有关（P＜0.05）。Winther-Larsen等[25]测定了73例使用厄洛替尼治疗的晚期NSCLC患者的EGFR181946C＞T多态，结果发现CT基因型的患者PFS显著长于CC基因型的患者（49.9个月vs11.1个月，P＝0.02），在总生存期（OS）上，CT基因型的患者也有明显优势（65.6个月vs 31.2个月，P＝0.019）；在厄洛替尼／吉非替尼治疗的NSCLC中，EGF启动子多态rs4444903A＞G变异同TKI治疗后的疾病稳定（SD）时间有关（P＝0.02），但同OS和无进展生存期（PFS）无关[26]。Pilotto等[27]比较了EGFR常见突变del19和非常规突变患者使用TKI后的治疗效果，结果发现常见突变可获得较好的治疗效果，而非常规突变患者的治疗效果变异较大，非常规突变对TKI治疗结局的影响仍需进一步评估。在一项吉非替尼治疗NSCLC的研究中，Tsui等（28]持续监测了43例患者血浆中的ctDNA，结果发现，血浆中ctDNA检测可检测到许多不同种类的变异，其中，基线TP53和EGFR双变异患者的预后结果更差，持续監测ctDNA可能及时发现耐药机制。在达沙替尼治疗的CML患者中，NKG2D HNK1／HNK1单倍型患者达到MR4.5的时间显著短于其他患者（P＝0.004），HNK1等位基因携带患者的vav鸟嘌呤核苷酸交换因子呈现出更高的磷酸化水平[29]。Xie等[30]的meta研究分析了伊马替尼治疗失败的胃肠道间质瘤患者，发现9号外显子突变患者使用舒尼替尼治疗后比11外显子突变有更长的PFS（P＝0.001），但总体OS无明显差异。活化T细胞上的FASL基因多态844T＞C同伊马替尼的更低的耐药发生相关31]。另有研究32]显示，EGFR rs10258429T＞C 和 SLC22A1 rs683369G＞C是伊马替尼引发结膜出血的危险因素，而SLC22A5 rs274558A＞G和ABCB1 rs2235040C＞T是其引发眶周水肿的保护因素。

除基因多态外，近年来，许多研究报道了TKI药物体内暴露浓度同疗效和不良反应的关联。在一项对克唑替尼和阿来替尼的研究中，Groenland等发现，克唑替尼Cmn≥235ng／mL可提升NSCLC患者的中位PFS（5.7个月vs 17.4个月，P＝0.08），而阿来替尼的Cm≥435ng／mL时可显著延长患者中位PFS（12.6個月vs未随访到，P＝0.004），对两种药物进行治疗药物监测（TDM）可能提高其治疗效果。在一项针对培唑帕尼的临床研究中，561例晚期肾细胞癌患者使用培唑帕尼进行治疗，培唑帕尼Croug＞20.5μg／mL的晚期肾细胞癌患者具有更好的无病生存期（DFS）（未随访到vs 29.5个月，P＝0.006），且不良反应发生率未明显升高。Verheijen等35同样评估了培唑帕尼在肾细胞癌患者中的暴露-效应关联，结果发现培唑帕尼Cmogh＞20μg／mL同更长的PFS明显相关（25周vs 8.8周，P＝0.012），但在培唑帕尼治疗的肉瘤患者中，未发现Cgb同疗效的关联。Noda等36进一步确认了在使用培唑帕尼的肾细胞癌患者中，Comgh＜20.5μg／mL的患者（n＝3）无效，且发生≥3级不良反应患者的明显高于trough未发生≥3级不良反应的患者，通过受试者工作特征曲线计算截断值，认为Cg应＜50.3μg／mL以防止≥3级不良反应的发生。在舒尼替尼治疗的肾细胞癌中，Takasaki等37]发现舒尼替尼浓度小于50ng／mL可能对OS、PFS有益，其治疗浓度范围可能小于50～100ng／mL。在一项针对瑞戈非尼治疗晚期结直肠癌患者的研究中，Suzuki等[38]发现血清非结合瑞戈非尼和代谢产物的总浓度同瑞戈非尼的最严重不良反应有关（AEs≤2级vs AEs＞2级，P＝0.035）。Noda等39通过纳入20例索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者进行观察，结果发现，索拉非尼浓度≥3.45μg／mL可用于预警≥3级的不良反应，而浓度小于1.40μg／mL时可区分患者是否缓解，建议索拉非尼治疗肝细胞癌时暴露范围应在1.40～3.45μg／mL。

2 MA

1992年，Golstain及其同事40发现并命名CTLA-4受体，并认为其是正向的免疫调节因子，但随后Sharpe和Bluestone 证实阻断CTLA-4可激活T细胞免疫反应，干扰CTLA-4基因可致小鼠死亡[41-43]。第一个靶向CTLA-4的单抗类药物伊匹单抗于2011年被FDA批准上市，在治疗黑色素瘤中展现了良好的效果4]。Honjo及其同事在1992年发现PD-15，随后在1999年，陈列平发现PD-1的配体PD-L1（曾命名为B1-H7），并证明PD-L1可能是肿瘤免疫逃逸的关键途径46-47]。PD-1／PD-L1抑制剂是目前应用最广泛的免疫类药物，至2022年，FDA批准了6种不同的PD-1／PD-L1药物，而在国内，已有4种PD-1抑制剂被批准使用[48]。同传统小分析药物不同，大分子单抗类药物的代谢消除常通过非酶途径，杨云云等（49]总结了8种MA类药物发现，患者年龄、性别、种族和肿瘤负荷等因素均不影响药物的清除，但体重同MA类药物的清除效率有关，大部分的MA类药物药动学参数表现为清除率低、分布容积小和半衰期长等特点。

有研究显示，伊匹单抗给药剂量在0.3～10mg／kg范围内为线性／非时间依赖的PK模型，其分布半衰期为27.4h，消除半衰期为14.7d，其剂量和暴露水平成正比关系[5051]。伊匹单抗的C．同肿瘤患者的部分缓解率、总缓解率、OS及免疫不良事件相关[52-53]。无论是3mg／kg还是10mg／kg的剂量，黑色素瘤患者体内伊匹单抗的平均C．．均超过10μg／mL（范围：18.7～57μg／mL）[54]，超过了体外实验中伊匹单抗有效抑制CTLA-4受体的浓度（1～10μg／mL）[55]，随着伊匹单抗剂量的增加，在延长OS的同时，免疫相关不良反应发生率和严重程度也随之增加。明确伊匹单抗的暴露-效应关联并对其进行治疗药物监测可能提高疗效并降低不良反应。

纳武利尤单抗剂量在0.1～20mg／kg时，其PK参数为线性，但清除率随时间变化，体内暴露水平在治疗后16周达到稳态[56-57]。体外研究显示，纳武利尤单抗同PD-1靶点具有高亲和力，且同剂量无关，在其浓度超过0.04μg／mL后即可抑制超过70％的PD-1靶点，增加剂量也无法使其同靶点的结合达到100％（58]。纳武利尤单抗的暴露水平同疗效和不良反应的关联仍不明确，在NSCLC患者中，随着纳武利尤单抗的浓度逐步增加至3mg／kg，肿瘤的进展率随剂量的增加而降低，缓解患者比非缓解患者具有更高的纳武利尤单抗暴露量4]。近期有几项研究显示，纳武利尤单抗的清除率同OS、死亡率高度相关，低清除率同更高的缓解率和更长的生存率有关[59-60]。纳武利尤单抗的PK参数同治疗效应和不良反应之间的关联仍需进一步评价。

关于MA类药物的PK参数同疗效和不良反应的研究仍然较少，部分已报道的研究显示帕博丽珠单抗、西米普利单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗等的PK参数同其疗效和不良反应均无显著关联[61-65.49]。目前，部分基于肿瘤实体本身的测定指标可在一定程度上预测MA类药物的疗效。PD-L1是抗PD-1治疗的第一个检测指标，其阳性表达是帕博丽珠单抗治疗非小细胞肺癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌的基础[66]。此外，纳武利尤单抗治疗头颈部癌时PD-L1的表达也同更好的预后相关[67]，在胃肠道肿瘤中，低PD-L1表达预示着加用纳武利尤单抗无更多获益，但PD-L1的表达受干扰素等多种免疫信号通路的调节[68-69]，此外，还有许多因素如组蛋白去乙酰化酶、基因组改变、EGFR基因突变重排等均可能影响PD-L1表达[70]。治疗过程中密切监测PD-L1的表达可能有助于MA类药物的更好应用。肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB），即肿瘤样本中，每百万碱基中的总突变数，是预测免疫治疗的又一指标，已有多个临床研究证实高TMB肿瘤可从免疫治疗中获益，高TMB意味着更高的肿瘤免疫原性和肿瘤T细胞浸润[71-72]。错配修复基因（MMR）是基因自我修复的一组基因，如发生缺失称为林奇综合征，此类患者因错配修复基因缺失也常带有高度微卫星不稳定（MSI-H）和错配修复缺陷（dMMR）（73]，是II期结直肠癌的预后指标之一。dMMR和MSI-H是免疫治疗预后指标之一，多个研究显示携带dMMR／MSI-H的患者可从免疫治疗中获益[7475]。FDA在2017和2018年曾连续批准了帕博丽珠单抗和纳武利尤单抗用于治疗dMMR和MSI-H的结直肠癌患者。新抗原（neoantigens）是肿瘤细胞表达的一类特异性抗原，一般由于肿瘤细胞的基因突变引发错误表达的蛋白，此类抗原不在正常组织表达[76]。由于新抗原的数量和种类有待进一步研究，靶向新抗原的免疫治疗仍未实现，目前，新抗原主要用于支持其他预测指标如TMB、dMMR等（m]。循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）是从循环血液中检测到的肿瘤细胞中的DNA。通过连续监测ctDNA可了解肿瘤细胞的基因突变图谱与频率，从而为肿瘤的治疗提供参考。一项临床研究[78]显示，5种不同类型的肿瘤在使用帕博丽珠单抗治疗时，ctDNA的水平同治疗效果相关，ctDNA可能是肿瘤治疗的一种生物标志物。

3推进新型抗肿瘤药物的精准用药

刘昌孝院士于2016年提出“精准药学”的概念[7]，其核心主要包括药物研发和临床用药两方面的内容，针对临床用药，即为特定患者特定疾病正确的诊断，在正确的时间给与正确的药物与剂量，以达到精准用药的目的。美国个性化医学联盟将带有特定生物标志物标签并附有特定诊断工具的药物称为精准药物，在2014-2022年间，美国FDA批准的精准药物比例从21％上升至40％[80]，主要集中于NSCLC、CML、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、急性髓系白血病（acute myeloid leukemia， AML）以及黑色素瘤等疾病的治疗。新型抗肿瘤药物的临床使用同基因组学的关联十分密切，FDA每年均更新使用前需进行基因检测的“个体化药物列表”，包含超过200种药品[81]。

大量的研究评估了TKI药物代谢酶和靶点蛋白基因多态同其疗效和不良反应的关联，特定基因位点的多态同TKI的疗效和不良反应具有显著相关性，也可在一定程度上优化TKI药物的使用。但Marquart等[82]的一项研究显示，自2006年至2018年，FDA批准的31种需进行基因检测的药物中，大部分药物为TKI类药物，受益的患者从0.7％增加到了6.6％。至2020年，获益患者仅上升至7.04％[83]；对于MA类药物，有研究[84]统计了6种药物，但仅有12.46％的患者在接受治疗后获益。仍有大部分患者未从基因或生物标志物的检测中获益。其可能的主要原因包括：已知基因或生物标志物状态同药物治疗效果关联未完全明确，缺乏大样本研究或前瞻性研究对生物标志物进行评价或发现更靠的生物标志物、检测项目成本过高、取样偏移、不能正确理解或解读检测结果、单次检测难以反映整个治疗过程[85]。解决上述问题，可能更好地利用基因多态推进新型抗肿瘤药物的精准用药。

在对新型抗肿瘤药物精准用药的研究中，TDM也发挥了越来越重要的作用，其可对治疗指数窄，毒性大，个体差异大的药物进行监测。通过监测药物的体内暴露浓度（如坪浓度、峰浓度、谷浓度、药-时曲线下面积等），能够预先判断是否存在治疗失败、疗效不佳甚至中毒等情况，经过调整治疗方案，可获得一个理想的暴露水平[86]。TKI大部分为口服药物，MA则同普通小分子药物体内处置过程差异较大，合并用药、饮食差异、机体生理病理差异等均可能对TKI和MA类药物的体内暴露产生影响，从而影响其疗效和不良反应。目前，研究发现部分TKI药物和MA药物的体内暴露同其疗效和不良反应相关联，但仍有许多的TKI和大部分MA类药物未明确其暴露和治疗效果的关联。其原因可能包括取样困难、检测困难、研究不系统不能得出药物治疗窗、不能正确理解或解读检测结果、单次检测无法反映多次给药后药物浓度的改变等。明确暴露水平同疗效、不良反应之间的关联，建立治疗窗，能更好地利用TDM帮助新型抗肿瘤药物的精准用药。

除上述已报道的基因组学、蛋白组学、TDM标志物外，进一步明确现存生物标志物对于新型抗肿瘤药物的意义并寻找新的生物标志物仍是其精准用药的重要方向。生物标志物从发现到应用一般需要经历如下几个阶段：①发现阶段，通过比较生物样本不同疾病状态或处理阶段，采用各种技术，如基因组、蛋白组、代谢组等比较差异，发现具有差异的基因、蛋白、代谢物等物质，作为候选生物标志物。②验证阶段，基于发现阶段的实验设计，重新收集样本，对候选生物标志物进行大样本的、定量的验证。③确认阶段，通过多中心、大样本的研究，最终确证生物标志物的重复性及实用性[87]。而生物标志物的选择也要注意：①临床是否可精确、高通量的测定，能否为临床所用；②生物标志的可靠性，一般需多次独立的实验进行确认[88-89]。综合利用上述方法及原则。有助于推动基于生物标志物的新型抗肿瘤药物精准用药。

4总结

新型抗肿瘤药的精准用药正处于初步阶段，临床检测的生物标志物受多种因素的影响，受益于精准用药生物标志物的患者仍然较少，综合应用基因组、蛋白组、代谢组等发现及进一步明确生物标志物，可弥补当今“反复摸索”的临床药物使用模式，完善创新治疗药物与肿瘤患者人群的精确匹配，实现以生物标志物为导向的精准用药是新型抗肿瘤药物临床应用的重要方向。作为药学工作者，利用自身學科优势，推进新型抗肿瘤药物的精准用药，为临床提供更好的治疗方案，可使更多的患者获益。

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（收稿日期：2022-10-13）