补充维生素D预防妊娠糖尿病的随机对照试验的meta分析

邓长燕

(上海市东方医院吉安医院麻醉科，江西 吉安 343000)

妊娠糖尿病(GDM)是妊娠期常见的医学并发症之一，随着生活水平提高和肥胖、高龄孕妇的增多，全球GDM发生率正呈逐年上升趋势[1]。2019年国际糖尿病联盟统计数据显示，全球有2 000万左右婴儿在怀孕期间患有某种形式的高血糖症，其中将近84%是由GDM引起的[2]。GDM已成为全球主要的公共卫生问题。在妊娠期间血糖控制不佳可能会出现孕妇先兆子痫、低血压，以及新生儿巨大儿、低血糖等不良母婴结局[3]。因此，针对发生GDM孕妇的初始管理主要目的是控制血糖水平，减少不良妊娠结局的产生。有研究表明，维生素D能改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗及增加胰岛B细胞功能[4]，考虑到目前全球GDM发生率不断上升，孕前或孕期补充一定量维生素D可能有益。有meta分析表明，妊娠期缺乏维生素D与GDM发生率呈正相关，然而其是基于观察性研究的结果，且样本量过少，导致证据力度不足[5]。因此，为得到维生素D与GDM预防之间更强有力的最新证据，本研究基于目前已有的维生素D预防GDM的随机对照试验(RCT)进行了meta分析，旨在探索维生素D与GDM预防的关系，为临床提供相关的有效证据。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1研究对象 将PubMed、Web of Science、中国知网(CNKI)、维普资讯中文期刊服务平台(VIP)、万方医学网、中国生物医学文献服务系统(CBM)等数据库检索的国内外发表的有关维生素D预防GDM的RCT作为研究对象。

1.1.2纳入标准 (1)研究对象为非GDM孕妇或GDM高危孕妇；(2)观察组为妊娠期补充维生素D孕妇，对照组为不干预或使用安慰剂孕妇；(3)研究记录了GDM发生率及多种不良母婴结局；(4)研究为一项RCT或临床对照试验，且以中英文方式全文发表。

1.1.3排除标准 (1)重复文献；(2)综述、会议摘要、动物实验等文献；(3)病例或干预措施不符合的研究；(4)非中、英文的文献；(5)无法获取全文的文献。

1.2方法

1.2.1文献检索 使用主题词+自由词的检索策略对PubMed、Web of Science、CNKI、VIP、万方医学网、CBM等数据库进行检索(截至时间2021年9月9日)，并在必要的情况下与潜在符合条件的文献作者进行联系，以寻求相关研究的进一步信息。

1.2.2研究选择和数据提取 研究人员按纳入/排除标准评估每项研究。去除重复文献，并对标题和摘要进行筛选，然后是对全文的详细筛选。使用标准Excel表格从符合条件的文章中独立提取数据，包括第一作者姓名、文献发表时间、发表国家或地区、样本量、干预措施等。主要结局指标为GDM发生率，次要结局指标包括孕妇结局和新生儿结局，孕妇结局主要有早产、剖宫产、妊娠高血压、低血糖等；新生儿结局主要包括巨大儿、新生儿窒息、高胆红素血症等。

1.2.3文献质量评价 研究人员使用Cochrane协作工具评估纳入的每项研究的质量和偏移风险[6]。偏移风险的评估主要包括选择偏移(随机序列生成和分配隐藏)、实施偏移(对研究者和受试者施以盲法)、测量偏移(是否盲法评价研究结果)、随访偏移(结果数据的完整性)、报告偏移(选择性报告研究结果)和其他偏移。因本研究最终纳入完成数量少于10项(9项)，因此，未评估发表偏倚。

1.3统计学处理 应用Review Manager 5.4.1软件进行系统评价，对二分类变量采用优势比(OR)及95%可信区间(95%CI)进行描述，连续性变量采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)和95%CI进行描述。各纳入研究异质性检验采用CochraneQ检验，计算I2值。若研究间无统计学异质性(I2≤50%，P≥0.10)，选择固定效应模型进行meta分析；若存在统计学异质性(I2>50%，P<0.10)，则采用随机效应模型进行meta分析，并通过依次省略一项研究进行meta分析寻找潜在的异质性来源。

2 结 果

2.1检索结果 共检索到436篇文献，通过删除重复文献、阅读摘要和全文最终纳入9项RCT，共3 525名孕妇。其中7项RCT来自中国[7-13]，2项分别来自伊朗和巴基斯坦[14-15]。文献检索流程见图1。纳入研究基本特征见表1。偏移风险见图2。

图1 文献检索流程

图2 偏移风险

表1 纳入研究基本特征

2.22组孕妇结局指标比较

2.2.12组孕妇GDM发生率比较 9篇文献均报道了2组孕妇GDM发生率[7-15]，共3 525名孕妇。各研究间无统计学异质性(I2=38%，P=0.110 0)，采用固定效应模型进行meta分析。与对照组比较，观察组孕妇GDM发生率更低，差异有统计学意义(OR=0.41，95%CI：0.27～0.62，P=0.000 1)。

2.2.22组孕妇早产情况比较 9篇文献中5篇文献报道了2组孕妇早产情况[7,9-11,15]，共2 833名孕妇。各研究间无统计学异质性(I2=0，P=0.410 0)，采用固定效应模型进行meta分析。与对照组比较，观察组孕妇早产人数更少，差异有统计学意义(OR=0.55，95%CI：0.36～0.85，P=0.007 0)。

2.2.32组孕妇剖宫产情况比较 9篇文献中4篇文献报道了2组孕妇剖宫产情况[10,11,13,15]，共2 807名孕妇。各研究间存在统计学异质性(I2=72%，P=0.010 0)，采用随机效应模型进行meta分析。与对照组比较，观察组孕妇剖宫产人数更少，差异有统计学意义(OR=0.50，95%CI：0.32～0.79，P=0.003 0).

2.2.42组孕妇妊娠高血压情况比较 9篇文献中3篇文献报道了2组孕妇妊娠高血压情况[11,13,15]，共2 687名孕妇。各研究间存在统计学异质性(I2=88%，P=0.000 2)，采用随机效应模型进行meta分析。2组孕妇妊娠高血压发生率比较，差异无统计学意义(OR=0.23，95%CI：0.03～2.11，P=0.200 0)。

2.2.52组孕妇低血糖情况比较 9篇文献中2篇文献报道了2组孕妇低血糖情况[11,13]，共2 512名孕妇。各研究间无统计学异质性(I2=0，P=0.520 0)，采用固定效应模型进行meta分析。与对照组比较，观察组产妇发生低血糖人数更少，差异有统计学意义(OR=0.34，95%CI：0.19～0.59，P=0.000 2)。

2.2.62组新生儿巨大儿情况比较 9篇文献中4篇文献报道了2组新生儿巨大儿情况[7,9-11]，共2 658名孕妇。各研究间无统计学异质性(I2=0，P=0.60)，采用固定效应模型进行meta分析。与对照组比较，观察组新生儿巨大儿发生率更低，差异有统计学意义(OR=0.41，95%CI：0.20～0.83，P=0.010 0)。

2.2.72组新生儿窒息情况比较 9篇文献中4篇文献报道了2组新生儿窒息情况[7,9-11]，共2 658名孕妇。各研究间无统计学异质性(I2=0，P=0.49)，采用固定效应模型进行meta分析。与对照组比较，观察组新生儿窒息人数更少，差异有统计学意义(OR=0.24，95%CI：0.10～0.59，P=0.002 0)。

2.2.82组新生儿高胆红素血症情况比较 9篇文献中2篇文献报道了2组新生儿高胆红素血症情况[9-10]，各研究间无统计学异质性(I2=0，P=0.74)，采用固定效应模型进行meta分析。2组新生儿高胆红素血症发生率比较，差异无统计学意义(OR=0.55，95%CI：0.18～1.67，P=0.290 0)。

2.3敏感性分析 各项结局指标仅孕妇剖宫产、妊娠高血压2项指标各研究间存在统计学异质性(I2=72%、88%)。通过逐一省略单项研究，并对剩余研究进行meta分析进行敏感性检验。2项异质性较高的来源均为HOSSAIN等[15]的研究。在剖宫产这一结局指标中省略该项研究后各研究间无统计学异质性(I2=0，P>0.05)，且未影响整体meta分析结果，与对照组比较，观察组孕妇剖宫产人数更少，差异有统计学意义(OR=0.41,95%CI：0.35～0.49，P=0.000 01)。在妊娠高血压这一结局指标中省略该项研究后各研究间无统计学异质性(I2=0，P>0.05)，但meta分析结果由2组孕妇妊娠高血压发生率比较，差异有统计学意义(OR=0.08，95%CI：0.03～0.23，P=0.000 01)，分析其原因可能为基于观察到的巴基斯坦妇女和新生儿维生素D缺乏症发生率和严重程度，以及未能通过产前检查使孕妇和新生儿维生素D状态正常化，或许需进一步纵向研究探讨更高剂量维生素D的预防效果，以满足当地人的需求。

3 讨 论

维生素D是一种类固醇激素，已被证明与心血管疾病、肿瘤、糖尿病均相关[16-18]。维生素D缺乏在妊娠妇女中普遍存在，且其在GDM发病中的作用越来越受到人们的关注。有证据表明，GDM患者补充维生素D可改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐受不良，并可控制代谢变化，包括妊娠期高血糖。据文献报道，维生素D通过结合和激活胰腺β细胞中的维生素D受体并调节与血糖水平相关的胰岛素产生帮助维持葡萄糖稳态[17]。此外，维生素D通过对钙稳态的影响也能间接影响葡萄糖代谢，也可能是维生素D缺乏导致GDM的原因之一[19-20]。近年来，关于维生素D与GDM的研究更多地集中在治疗上，关于预防方面的研究很少[21]。本研究基于最新已有的RCT，利用meta分析方法探索了妊娠期孕妇补充维生素D对GDM的预防作用，结果显示，孕妇通过补充维生素D可有效降低GDM发生率，还可改善包括早产、巨大儿等多种母婴结局，降低其发生率。

相较于已有的meta分析[22]，本研究在样本量上更具有优势，包括了9项维生素D预防GDM的RCT，共3 525名孕妇。更大的样本量使证据的可信度更高。此外，本研究还证明了妊娠期补充维生素D或可改善多种不良母婴结局。然而，本研究同样存在一些不足之处：(1)本meta分析本身会受到相关研究数量及质量的限制；(2)不同干预措施给药剂量、方式、时间均存在很大的差异，故后续需更多RCT对这些影响因素进行探索；(3)由于本meta分析纳入的研究多集中在中国，仅有2项研究来自其他国家，不同人种的差异是否会产生相同的结果也有待于后续进一步研究。

综上所述，妊娠期孕妇通过补充维生素D不仅可降低GDM发生率，也可改善巨大儿、早产、新生儿窒息等多种不良母婴结局。尽管如此，关于维生素D预防GDM的研究仍缺乏开放、多中心、高质量、大样本RCT，尚需进一步的研究提供更为有力的证据。