乳腺癌免疫治疗研究新进展

张锦献

摘要：乳腺癌是全球女性最常见的癌症，占着女性癌症死亡原因之首，2020年最新全球癌症数据显示，全球乳腺癌发病人数高达226万，已经成为全球第一大癌，乳腺癌按照分子分型分类主要分为四种，包括her-2阳性乳腺癌、LuminalA型乳腺癌LuminalB型乳腺癌和三阴性乳腺癌。临床上治疗该病，多采用手术治疗和保守治疗方式，但是手术会破坏女性形体，而且具有一定的风险性，因此临床上治疗乳腺癌初期的患者，多采用传统的保守治疗方式，免疫治疗作为继手术治疗、内分泌治疗、化疗以及分子靶向治疗之后的又一治疗手段，对乳腺癌的治疗具有重大意义。本文就乳腺癌免疫治疗的研究进展做一综述。

关键词：乳腺癌;免疫治疗;研究进展

【中图分类号】 R737.9 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）10--02

在全球范围内，乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，其在中国的发病率为12.2%，死亡率高达9.6%，而且呈快速增长趋势[1-2]。乳腺癌在临床上主要分为四种，分别是非浸润性癌、早期浸润性癌，浸润性特殊癌、浸润性非特殊癌，还有一种髓样癌，这种比较常见，一般占80%左右，第五种类型是其他罕见的癌，这种癌比较少见，乳腺癌的全身治疗主要包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗[3-4]。近年来，乳腺癌已经正式跨入免疫治疗时代，本文主要对乳腺癌患者施以免疫治疗的相关情况进行分析阐述，并对其相关的研究进展进行综述。

一、乳腺癌的分类

从免疫细胞化学的角度可将乳腺癌分为三种不同的类型，分别是官腔上皮（Luminal）型、HER-2过表达型和三阴性乳腺癌型，其中前两种类型在临床上已经研究出来所对应的单克隆抗体药物，并且在临床上取得较为可观的疗效，三阴性乳腺癌最为严重，她们体内是3种类型中最为严重的乳腺癌疾病类型之一[5-6]。该类患者体内三种受体（HER-2、PR和ER）水平含量极低，与现有的单克隆抗体药物没有相应的激素受体结合点，治疗效果不佳。

二、乳腺癌的分子分型

美国国立癌症研究所在1999年提出的乳腺癌的分子分型肿瘤分子分型的概念，该理念在近年来多种肿瘤中广泛开展和应用，在临床上对乳腺癌的治疗和病情诊断起到重要的作用，PerouCM在2000年最先提出将乳腺癌分为4个基本亚型：基底细胞样型（basal-likesubtype）、管腔型（luminalsubtype）、人表皮生长因子受体-2过表达型（HER-2over-expressionsubtype）和正常乳腺樣型（normalbreast-likesubtype）。现在应用最广泛的是根据ER、PR和HER-2的检测结果，将乳腺癌分为4种分子亚型：LuminalA型、LuminalB型、HER-2过表达型和Basal-li型[7-9]。

三、乳腺癌的相关预测生物标志物

免疫治疗相关预测生物标志物由既往研究结果可看出，免疫治疗用于乳腺癌可能有效，也可能效果并不理想。选择相应的药物疗效预测因子，在用药前筛选出对免疫治疗有效的目标人群，对于临床决策至关重要。目前与免疫治疗疗效相关的预测因子包括TILs、PD-L1表达率、肿瘤突变负荷（tumormutationburden，TMB）和微卫星不稳定性（microsatelliteinstability，MSI）等[10-11]。

四、乳腺癌的免疫学特征

乳腺癌有较高的肿瘤突变负荷，肿瘤突变负荷越高，产生新抗原的数量越多，作为免疫治疗的识别位点就越高，就会有更多的免疫治疗识别位点，PD-L1免疫因子在三阴性乳腺癌中的表达率明显高于其他类型的乳腺癌，且其表达水平与肿瘤恶性程度呈正相关关系，同时PD-L1的水平与肿瘤浸润淋巴细胞密度成正相关，因此，PD-L1的水平可以反应三阴性乳腺癌的病情严重程度，其次在乳腺癌肿瘤环境中存在更多的TILS[12-13]。

五、乳腺癌的治疗方式

临床上，乳腺癌的治疗方式通常包括手术切除治疗、放射治疗和免疫治疗，免疫治疗是抑制从乳腺肿瘤通过血液扩散的微小癌症， 这种治疗可以防止恶性肿瘤的生长和扩散，从而挽救生命。

（一）手术治疗

手术治疗仍是治疗乳腺癌最有效的方式，能够减轻身体对肿瘤的负荷，激发机体对肿瘤细胞的清除作用，达到全身治疗效果，现如今病灶位置大面积清除术已经逐渐淘汰，取而代之的是改良治疗法的小面积手术治疗，并在临床上逐渐盛行，已经渐渐取代传统的大面积切除术，研究表明，改良后的手术法治疗效果与传统的大面积切除术治疗效果并无显著差异，两者生存率和术后复发率也无明显差异，因此，该种手术方式在临床上逐渐盛行，同样具有较高的治愈率，具有较高的临床应用价值[14-15]。

（二）免疫治疗

2.1对患者施以免疫主动治疗

疫苗治疗的原理主要是对肿瘤抗原靶子进行设计，增强和激发患者所表现出来的抗肿瘤免疫应答情况，从而达到阻止肿瘤继续生长扩散和复发的情况[9]。对患者施以全肿瘤细胞疫苗治疗此种方法可以在不明确患者TSA（肿瘤特异性抗原）以及TAA（肿瘤相关抗原）基础上，针对机体可以进行有效诱导，最终有效出现多克隆CD8+T细胞以及CD4+T细胞。但是此种方法针对患者的正常组织细胞成分可能呈现出细胞免疫的情况，并且对于肿瘤细胞的数量存在相关要求。对患者施以树突状细胞疫苗治疗此种方法可以保证特殊形式将T细胞加以启动，从而对于肿瘤细胞加以准确识别并且加以杀死，并且对于患者免疫记忆功能可以进行有效激发。相同类型的肿瘤细胞再次对宿主细胞加以攻击后，能够有效加以保护。即使此种方法表现出的免疫监视功能显著，但是因为相关因子的出现，导致DC在对肿瘤细胞提呈过程中存在困难，从而使得肿瘤细胞呈现出免疫监视逃避的情况。对患者施以多肽或者蛋白疫苗治疗此种方法针对患者的细胞免疫以及体液免疫可以加以诱导，进而获得显著抗肿瘤免疫效果。此外可以将氨基酸分子量有效增加，从而将免疫原性有效增加。CB9A1394-2F5E-4AA8-8C73-785AF39F3AE5

对患者施以病毒载体疫苗治疗此种方法呈现出较多的优点，需要的抗原量较少，无需对其施以纯化处理。抗原免疫原性同天然接近，对患者施以接种后，于体内可以呈现出特异性免疫保护反应的情况。载体自身可以有效发挥对应的佐剂效应，从而将免疫效果显著提高。

对患者施以细胞因子治疗对乳腺癌患者施以细胞因子治疗，可以将肿瘤细胞的增殖进行延缓，对于肿瘤细胞分化可以加以促进，可以将肿瘤细胞有效杀死，针对T细胞以及NK细胞可以起到对应的活性作用，针对其抗体生成加以有效调控。

2.2对患者施行被动免疫治疗

2.2.1 单克隆抗体治疗

单克隆抗体特异性结合肿瘤细胞靶抗原，并通过NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等免疫效应细胞介导包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用的机制（ADCP）和补体依赖的细胞毒性（CDC）在内的抗肿瘤免疫效应，临床上常用的单克隆抗体包括抗HER2/nue单克隆抗体、双特异性单克隆抗体。

2.2.2过继性细胞治疗

过继性细胞治疗通过在体外激活自体或异体免疫效应细胞，并回输至体内发挥抗肿瘤效应，其可以改善机体细胞免疫功能低下的状态，直接发挥抗肿瘤作用，也能对免疫损伤进行一定程度的修复。然而，细胞来源有限、细胞毒性及扩增数量较低等问题使其应用受到限制，包括细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK），基因修饰的T细胞治疗。

2.2.3免疫负调控抑制剂治疗

T细胞免疫检查点抑制通路的确认使得免疫治疗取得重大突破，CTLA-4及PD-1/PD-L1等2条途径均能抑制CD4+和CD8+T細胞应答，因此针对这两条通路的免疫负调控抑制剂能够抑制肿瘤的免疫逃逸，重新激活T细胞进而发挥抗肿瘤作用，包括抗PD-1/PD-L1抗体治疗，抗CTLA-4抗体治疗，抗LAG-3抗体治疗。

结语

如今，乳腺癌已经成为女性最常见的恶性肿瘤，直接或间接的威胁人们的健康甚至是生命，相比于传统治疗术，免疫治疗法因具有特殊免疫记忆能力和较高的记忆性能够提高乳腺癌的临床效果，还能够改善临床预后，使得乳腺癌的治疗取得良好效果。

当人体能够识别出机体肿瘤细胞表达的异常蛋白就能启动肿瘤特异性反应，免疫细胞可以进入到肿瘤组织中，这些免疫细胞大多为淋巴细胞，被称为TILS，这类细胞可以作为预测肿瘤病人病情的新指标，其水平越高，显示患者病情缓解情况越好。

目前临床上关于乳腺癌患者免疫治疗的相关研究甚少，多数还处在基础研究阶段，还有很多亟待解决的问题，需要相关研究者更加深入的研究和探索，但是随着科学研究的不断深入，我们坚信乳腺癌的免疫治疗法将开创新纪元新时代，相信在不久的将来，乳腺癌的免疫治疗将实现“个体化”，推动肿瘤的综合治疗进入新纪元。

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