抗生素与肺癌免疫治疗相互关系的现状及研究进展

吴小普 罗维贵

摘要：免疫检查点抑制剂的应用在晚期肺癌的治疗取得了重要突破，使得免疫治疗成为肺癌治疗重要的一环。多数肺癌患者免疫力低下，更容易发生各种感染，因此抗生素的使用在肺癌患者中并不少见。有研究表明，肠道微生物、抗生素不仅可以影响肿瘤的发生、发展，还与肿瘤的免疫治疗的疗效密切相关。本文结合国内外文献资料及临床经验，从微生物群与肿瘤发生、发展的关系、肠道微生物群与肿瘤免疫治疗相互影响的关系、抗生素不同的使用模式对免疫治疗产生的影响做一综述，以期为晚期肺癌的临床诊治和长期管理提供新思路。

关键词：抗生素;恶性肿瘤;免疫治疗;微生物群。

【中图分类号】 R563 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）10--02

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的惡性肿瘤之一，国家癌症中心2019年发布的数据显示，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万，位于恶性肿瘤发病率第1位，2015 年中国肺癌死亡人数约为 63.1 万例，死亡率为45.87/10万，位于恶性肿瘤死亡的第1位[1] 。对于肺癌的治疗手段主要有手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等，而免疫治疗在肺癌治疗中的优秀表现，彻底改变了治疗格局。但是免疫治疗药物的局限性也很明显，因受多种因素的影响免疫治疗药物对很大一部分患者治疗效果不佳 [2]。有研究显示，抗生素对临床中接受免疫治疗的患者疗效产生不利影响，它是一个独立因素并且在各种癌症类型中均有所体现。究竟是何种机制使得抗生素能够通过调控肠道菌群对肿瘤的免疫治疗产生负面效果还未探明，迫切需要进一步研究，但很多证据表明肠道菌群或许可能作为肺癌免疫治疗疗效评估的一个指标。

1. 肠道微生物群与肿瘤的发生、发展

人体微生物群是由细菌、真菌、病毒等多种微生物组成，其在人体的各种生物学功能中发挥着重要作用。微生物群由大约40万亿个微生物组成，数量远超过人类细胞的数量，其特性和相对丰度会受到人体健康状态的影响。微生物群可以通过多个生物途径对人类机体健康状态和疾病治疗等方面产生重要影响，尽管国际肿瘤微生物组联盟声明，“目前没有直接证据表明人类共生微生物是肿瘤发病机制的关键决定因素”，但是微生物组仍可通过直接或间接的方式影响肿瘤的发生、发展。直接方式是微生物直接接触肿瘤组织引起，而间接方式通常是微生物组通过影响宿主生理或引发全身性炎症，从而影响其他部位的肿瘤进展，如饮食中或由宿主释放的代谢物进入肠道后，会被肠道微生物催化的生物反应所转化，这些代谢物被宿主吸收后进入到循环系统，就可以到达远端组织并影响该处的肿瘤进展。患者免疫功能低下，免疫系统无法识别和消除异常细胞导致肿瘤的发生、发展，这个过程常伴随着肠道菌群的紊乱。炎性肠病在结直肠癌发生中发挥了重要作用，与健康人群队列相比，结直肠癌患者肠道内可出现多种肠道菌群失调，如拟杆菌属、埃希氏菌属等菌属含量均上升，岁斯氏菌、粪杆菌属含量下降。紊乱的肠道菌群可通过多种途径影响免疫系统进而促进肿瘤发生，有研究表明肠道微生物在体内通过产生信号分子，刺激骨髓和淋巴细胞，从而调节机体对炎症刺激、感染、疫苗和自身免疫的反应[3]，或者可能通过改变肠道氧化还原状态、引发宿主双链DNA损伤来激活促癌信号通路，还可能是由于肠道屏障受损，肠道菌群发生细菌易位，在局部环境中富集从而引发肿瘤。

2.肺癌免疫治疗与肠道微生物群

2.1免疫治疗在肺癌中的使用研究进展

肺癌的治疗包括有手术、放疗、化疗等传统方法及靶向治疗、免疫治疗新兴疗法。化疗是一把双刃剑，在杀伤肿瘤细胞的同时对人体内的健康细胞也有一定的损伤，且易耐药。靶向治疗针对性强、副作用小，使得部分表皮生长因子受体突变的患者临床获益。然而，晚期肺癌患者的5年生存率仍然很低。肿瘤的免疫治疗在很早就被认识和提出，随着免疫学和分子生物学以及免疫检查点抑制剂（ICIs）的迅速发展，免疫治疗极大地改善了晚期肺癌的预后，免疫治疗越来越广泛的应用于临床。人体免疫系统的重要功能是识别和清除非己成分，包括外源性抗原和体内异常细胞。免疫系统清除肿瘤的根本手段是效应T细胞的杀伤作用，肺癌不断进化的主要目标是逃避适应性免疫应答[4]。免疫治疗的基本原理就是通过药物阻断抑制性受体与T细胞的作用，避免T细胞功能障碍，诱导T细胞激活和增殖，恢复晚期癌症患者对肿瘤细胞的免疫杀伤能力，目前用于肺癌免疫治疗的药物主要有PD-1/PD-L1、CTLA-4抑制剂。美国食品药品监督管理局批准可用于免疫治疗的PD-1药物主要有：Nivolumab、Pembrolizumab;PD-L1药物主要有：Atezolizumab、Durvalumab;CTLA-4药物主要有：Ipilimumab、Tremelimumab。免疫治疗可将晚期NSCLC患者的5年生存率由5%提升至总体15.5%-23.2%，肿瘤比例评分（TPS）≥50%的患者5年生存率可达25%-29.6%。我国自主研发的PD-1单抗卡瑞利珠单抗联合化疗（培美曲塞+卡铂）对比化疗一线治疗晚期/转移性非小细胞肺癌的CAMEL（SHR-1210-303） Ⅲ期临床研究[5]显示，卡瑞利珠单抗+化疗组相比化疗组显著延长PFS及显著提高ORR。2021年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南更新卡瑞利珠单抗或帕博利珠单抗或信迪利或替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗为驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗新选择，予I级推荐。晚期非小细胞肺癌的治疗已由传统化疗时代发展到靶向治疗时代，继而发展到免疫治疗时代。

2.2肠道微生物群增强免疫治疗作用

越来越多的证据表明，肠道微生物可通过增强宿主抗肿瘤免疫作用，对非肠道癌症发挥着积极的抗肿瘤作用。Routy等研究[6]显示，在抗PD-1治疗前或治疗后不久服用抗生素的患者，其复发时间较未服用抗生素者早，且生存期较未服用抗生素者短，未服用抗生素者对抗PD-1治疗的反应较好，与抗PD-1无应答者（NR） 相比，抗PD-1应答者（R）艾克曼菌的丰度明显更高 ，研究人员将R患者粪便微生物群移植到抗生素处理小鼠或无菌小鼠体内，结果示这些小鼠获得了同样的免疫检查点阻断反应能力，而NR患者粪便微生物组却不能复制小鼠对抗PD-1的应答能力，但单独艾克曼菌灌胃或与海氏肠球菌联合灌胃可逆转小鼠的无应答 ，这表明肠道微生物群确实在抗PD-1治疗反应中发挥关键作用。艾克曼菌的这种作用可能是通过增加白细胞介素IL-12的分泌，增加CD4+T细胞数目，提高肿瘤局部趋化因子受体CCR9的表达水平，辅助抗PD-1应答。由此可见，肠道微生物群可调节PD-1/PD-L1 受体免疫抑制剂的应答反应，其中双歧杆菌、艾克曼菌和粪杆菌属有可能在PD-1的免疫治疗中发挥免疫佐剂的作用。

3.抗生素與肠道微生物群、免疫治疗相互作用关系

3.1抗生素的使用及其对肺癌免疫治疗的负性作用

免疫力低下使肺癌患者更容易发生感染，其中肺部感染是较为常见的严重并发症之一，大多数患者会不可避免的使用抗生素治疗。Routy等[6]及Pinato等[7]研究表明与未使用抗生素的患者相比，使用抗生素显著缩短了免疫治疗患者的OS、PFS。我国周彩存教授团队在研究接受免疫治疗的中国非小细胞肺癌患者队列中发现，接受抗生素治疗对患者的免疫治疗产生负性影响[8]，这种影响可能的是肠道菌群失调导致的。可见，免疫治疗前或免疫治疗后不久给予抗生素治疗，免疫治疗疗效降低，而口服益生菌改善肠道菌群似乎可以为临床中改善免疫治疗疗效提供一定思路。

3.2抗生素使用时间窗对肺癌免疫治疗的影响

研究表明，使用抗生素引起肠道菌群失调可能需1-3个月的时间才能恢复正常，有些细菌可能需要数年时间才能完全恢复，并且在基线肠道微生物区系多样性较低的参与者中，基因组内容会发生重要而持久的变化。在实际的临床工作中，这就需要考虑有些不得不使用抗生素治疗后的肺癌患者还能不能使用免疫治疗，或者使用抗生素后多久使用免疫治疗才能使肺癌患者能从免疫治疗中最大获益的问题。L. Derosa等研究[9]发现，在开始免疫治疗前30天和60天内使用抗生素的非小细胞肺癌患者，PFS、OS均较未使用抗生素患者差，但免疫治疗前60天内使用抗生素的患者在客观反应和PFS上与未使用抗生素组无较大差异，这可能和停用抗生素一段时间后肠道微生物菌群得到部分恢复有关。所以我们可以认为免疫治疗疗效与ICIs治疗前后间隔时间呈正相关趋势，即时间越近疗效越差。

3.3累积抗生素的使用对使用免疫治疗的患者结局的影响

多项研究已经证实了抗生素暴露与接受免疫治疗晚期实体癌的患者结局之间呈负相关。晚期肺癌的患者因为各种致命的感染仍难免使用抗生素治疗，有时候甚至反复使用及长疗程使用，所以在实际临床工作中更加关注的是在接受免疫治疗时累积抗生素使用对晚期或转移性实体瘤患者结局的影响。Nnadina Tinsle等开展的一项研究[10]发现，使用免疫治疗的肿瘤患者中，未接受抗生素治疗的患者中位PFS 、OS 分别为6.3 M和21.7 M，单疗程使用抗生素（抗生素治疗 7 天或更少）的患者中位PFS、OS分别为3.7 M和17.7 M，而接受累积疗程抗生素（多个疗程的“累积”治疗或治疗超过 7 天）的患者者中位PFS、OS分别为 2.8M和6.3M。这表明累积的抗生素暴露或抗生素使用持续时间越长，免疫治疗对患者的预后越差。

结语

综上所述，晚期肺癌的治疗取得重要突破，已由传统化疗时代发展到精准分子靶向治疗时代，继而发展到免疫治疗时代。肠道微生物群可影响肿瘤的发生及发展过程，正常的肠道菌群平衡对于人体抑制肿瘤的发生及发展是有益的，同时肠道菌群的正常多样性对肿瘤的免疫治疗起到增强的作用。目前，无论是从基础实验还是临床研究都提示抗生素的使用显著降低了免疫治疗患者的PFS及OS，甚至在非小细胞肺癌等患者中抗生素治疗为接受免疫治疗原发耐药的独立预后因素，而抗生素对免疫治疗的这种负性作用的机制很可能是抗生素的使用使得肠道菌群的多样性受到了破坏引起的，由此可见肠道菌群有可能作为肺癌免疫治疗效果的一个预测指标。再次，我们也从抗生素使用与免疫治疗的时间窗及累积使用抗生素对免疫治疗效果的影响，进一步阐述抗生素的不同使用模式对于免疫治疗患者结局的差异，初步认为抗生素使用与免疫治疗时间间隔越短及抗生素使用持续时间越长或反复使用次数越多，免疫治疗对肺癌的疗效越差。因此，建议临床医生在计划开始或目前正在接受肺癌免疫治疗的患者中尽可能限制抗生素的使用。目前对有益微生物用于肺癌临床治疗应用的探索仍处于早期阶段，从Routy等[6]及Gopalakrishnan V等[11]研究的动物模型结果初步判定，补充有益微生物提高免疫治疗在恶性肿瘤中的疗效是可行的，因此人为干预改变肠道菌群可能作为免疫治疗的新策略，但目前仍无法精确确定哪些微生物是有益的及哪些微生物代谢最容易被影响而引起肠道菌群紊乱，而在结肠炎动物模型中通过对微生物区系宏基因组测序可以精确定位特定微生物作用途径，以便补充相应的益生菌或选择性的抑制有害微生物群的扩张，从而精确编辑肠道微生物群改善肠道菌群生态失调的不利影响[12]，这或许可以为日后在肺癌免疫治疗中如何联合及合理使用益生菌提高免疫治疗的疗效提供一定的借鉴。

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通訊作者：罗维贵  邮箱：luoweiguiluo@163.com