肉毒毒素联合透明质酸凝胶治疗玫瑰痤疮的疗效及对皮肤屏障功能的影响

金星姬 王幼学 刘喜平 杨秀敏

[摘要]目的：分析肉毒毒素聯合透明质酸凝胶治疗玫瑰痤疮的临床疗效及对皮肤屏障功能的影响。方法：选取2020年8月-2021年8月笔者科室收治的86例玫瑰痤疮患者为研究对象，随机分为使用透明质酸凝胶治疗的对照组与使用A型肉毒毒素（BTX-A）联合透明质酸凝胶（HA）治疗的联合组，每组43例。治疗后评估两组患者的治疗效果，评估治疗前、治疗4周后患者面部潮红、红斑、毛细血管扩张以及丘疹脓疱的情况，测定患者经皮水分丢失量（TEWL）以及皮肤含水量，采用皮肤病生活质量指数问卷（DLQI）评估皮肤疾病对患者生活质量的影响。结果：联合组治疗总有效率（83.72%）显著高于对照组（65.12%），差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组皮肤潮红、红斑、毛细血管扩张、丘疹脓疱评分、TEWL、皮肤含水量以及DLQI评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后两组皮肤潮红、红斑、毛细血管扩张、丘疹脓疱评分、以及DLQI评分较治疗前均明显下降，且联合组均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），两组治疗后TEWL值均下降，但差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组皮肤含水量较治疗前明显上升，其中联合组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组在治疗期间均未出现严重不良反应。结论：BTX-A溶液注射联合HA凝胶治疗可更有效改善玫瑰痤疮患者面部红斑、脓疱及丘疹等症状，改善皮肤屏障功能，有利于降低玫瑰痤疮导致的症状对患者生活质量带来的不良影响，疗效更佳。

[关键词]玫瑰痤疮;肉毒毒素;透明质酸凝胶;皮肤屏障功能;疗效

[中图分类号]R758.73+4    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2022）04-0021-04

Effectiveness of Botulinum Toxin Combined with Hyaluronic Acid Gel in the Treatment of Rosacea and the Effect on Skin Barrier Function

JIN Xingji， WANG Youxue， LIU Xiping， YANG Xiumin

（Department of Dermatology and Venereal Diseases，Beijing Tongren Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100730，China）

Abstract： Objective To analyse the clinical efficacy of botulinum toxin combined with hyaluronic acid gel in the treatment of rosacea and the effect on skin barrier function. Methods 86 patients with rosacea admitted to our hospital between August 2020 and August 2021 were selected as the subjects of this study and randomly divided into the control group （n=43） treated with hyaluronic acid gel and the joint group （n=43） treated with botulinum toxin combined with hyaluronic acid gel. The clinical outcome of the two groups was assessed after treatment. Patients were assessed for facial flushing， erythema， capillary dilation and papular pustules before treatment and after 4 weeks of treatment. Patients' transcutaneous water loss （TEWL） as well as skin water content were measured.The Skin Disease Quality of Life Index Questionnaire （DLQI） was used to assess the impact of skin disease on patients' quality of life. Results The total effective rate of treatment in the joint group （83.72%） was significantly higher than the control group （65.12%）（P<0.05）.The differences in skin flushing，erythema， capillary dilatation， papulopustular scores， TEWL， skin water content and DLQI scores between the two groups at pre-treatment were not statistically significant（P>0.05）.Skin flushing， erythema， capillary dilatation， papulopustular scores， and DLQI scores decreased significantly in both groups after treatment compared to pre-treatment， and were lower in the joint group than in the control group （P<0.05），and TEWL values decreased in both groups after treatment but were not significantly different （P>0.05）. Skin water content increased significantly in both groups after treatment compared to pre-treatment， with the joint group being higher than the control group （P<0.05）. No serious adverse reactions were observed in either group during the treatment period. Conclusion The combination of BTX-A solution injection and HA gel treatment is more effective in improving the symptoms of rosacea such as facial erythema and pustular papules， improving skin barrier function and helping to reduce the adverse effects of rosacea on patients' quality of life.

Key words：rosacea;botulinum toxin;hyaluronic acid gel;skin barrier function;efficacy

玫瑰痤瘡是一种好发于面部的无传染性的慢性炎症性皮肤疾病，其发病机制目前尚未完全明确[1]。该病可出现皮肤潮红、毛细血管扩张、丘疹以及脓疱等多种临床表现，影响患者的容貌，且在一定程度上影响患者的生活及社会交往[2]。目前临床治疗方法较多，但疗效参差不齐，常给患者带来一定的身心及经济压力[3-4]。

有研究报道[5-6]，A型肉毒毒素（BTX-A）用于治疗玫瑰痤疮可有效改善患者面部潮红、瘙痒等症状。透明质酸（HA）是一种多糖类聚合物，外用具有抗炎、促进皮肤屏障功能修复等作用，现阶段已应用于玫瑰痤疮的治疗[7]。近年来，BTX-A与HA联合应用于面部除皱、面部轮廓重塑等治疗中，效果显著且安全性良好[8]。本研究选取2020年8月-2021年8月笔者医院就诊的86例玫瑰痤疮患者为研究对象，分别给予肉毒毒素单用及肉毒毒素联合透明质酸凝胶治疗并比较其应用效果，现将结果报道如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：选取2020年8月-2021年8月于笔者医院接受治疗的86例玫瑰痤疮患者为研究对象，其中男27例，女59例，年龄25～60岁，平均（42.24±5.46）岁。根据随机数字表法将所有患者分为采用透明质酸凝胶治疗的对照组以及采用肉毒毒素联合透明质酸凝胶治疗的联合组，每组43例。两组患者的性别、年龄与病程、分型等资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 纳入标准：①符合玫瑰痤疮的诊断标准[9];②为红斑毛细血管型、丘疹脓疱型;③无肉毒毒素治疗禁忌证;④治疗区未合并其他皮肤疾病;⑤可定时接受治疗并完成随访;⑥患者对研究治疗方案知情同意。

1.3 排除标准：①严重器官障碍者;②正在应用干扰神经肌肉接头药物的患者;③近半年内有接受痤疮手术或肉毒毒素治疗者;④妊娠或哺乳期女性;⑤近1个月内接受过玫瑰痤疮相关治疗者。

1.4 治疗方法：联合组采用注射BTX-A联合透明质酸凝胶涂抹治疗。注射前，先嘱患者使用洗面奶洁面（温水），洁面后操作者将适量的利多卡因乳膏（北京紫光制药有限公司，国药准字H20063466）涂抹于待治疗部位进行表皮局麻，约1 h。利多卡因乳膏发挥麻醉作用的等待期间配置BTX-A溶液，将BTX-A 100U（BOTOX/保妥适，艾尔建，爱尔兰，进口药品注册标准：JS20190005兰州生物技术开发有限公司，国药准字S10970037）采用10 ml生理盐水（中国大冢制药有限公司，产品批号：1A95A2）进行稀释至10 U/ml，麻醉起效后，使用1 ml注射器以及30 G注射针头注射BTX-A溶液治疗。注射点为患者面部红斑区域间隔0.5～1 cm处，针头与皮肤呈30°左右进针，每个位置注射BTX-A溶液0.5 U，所有注射点交错覆盖患者面部所有红斑，注射总量控制在30～50 U，BTX-A注射治疗每隔10 d进行1次，共3次。注射完成后操作者使用无菌纱布轻柔按摩患者面部，以使BTX-A溶液分布扩散。再于治疗区均匀涂抹适量透明质酸凝胶，轻柔按摩至完全吸收，每日两次;对照组仅采用透明质酸凝胶（南京天纵易康生物科技股份有限公司，苏械注准20172641818）涂抹治疗。治疗前，嘱患者在温水条件下使用洗面奶洁面，擦干面部后将适量的透明质酸凝胶均匀涂抹于治疗区，每日两次。治疗期间嘱患者注意防晒，放松心情，注意皮肤护理，调节饮食与睡眠，注射BTX-A溶液24 h内治疗区不可接触水。

1.5 观察指标

1.5.1 疗效评定标准[10]：治疗后所有患者均在笔者医院复诊，治疗前以及治疗4周后采用同一相机留取患者面部照片。根据留存的面部照片对比两组患者治疗前后面部皮损变化情况，主要观察皮肤潮红、红斑、毛细血管扩张、丘疹以及脓疱等症状的改善情况，并以此判定治疗效果。治愈为治疗后患者面部潮红、红斑等症状改善90%及以上;显效为治疗后患者面部潮红、红斑等症状改善60%～89%;有效为治疗后患者面部潮红、红斑等症状改善30%～59%;无效为治疗后患者面部潮红、红斑等症状改善低于30%。总有效率=（治愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.5.2 根据玫瑰痤疮评分系统，对患者治疗前与治疗4周后的皮肤潮红情况（无～重度，0～3分）、红斑情况（无～重度，0～3分）、毛细血管扩张情况（无～重度，0～3分）以及丘疹脓疱（无丘疹脓疱～大量丘疹脓疱，0～3分）评分。

1.5.3 经皮水分丢失量（TEWL）、皮肤含水量及DLQI评估：治疗前与治疗4周后，使用TM300-皮肤水分流失测定仪（CK，德国）测定患者经皮水分丢失量（TEWL），采用CM825-皮肤水分测试仪（CK，德国）测定皮肤含水量。使用皮肤病生活质量指数问卷（DLQI）评估患者生活质量受皮肤疾病的影响程度，该问卷包括10个问题，每个问题从无至非常严重分别赋予0～3分，问卷总分为0～30分，得分越低提示患者生活质量受皮肤疾病的影响越小。

1.5.4 不良反应：观察两组患者在治疗期间出现的局部疼痛、过敏、皮肤红斑症状加重等不良反应的发生情况。

1.6 统计学分析：采用SPSS 19.0软件进行数据处理，计数资料采用例数、构成比表示（n，%），两两比较采用χ2检验;计量资料采用均数±标准差（x¯±s）表示，两两比较采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 治疗效果比较：结果显示联合组总有效率（83.72%）高于对照组（65.12%），差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组皮肤症状改善情况比较：结果显示治疗前两组皮肤潮红、红斑、毛细血管扩张以及丘疹脓疱等评分差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗后的皮肤潮红、红斑、毛细血管扩张以及丘疹脓疱等评分较治疗前均下降，其中联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 两组治疗前后皮肤屏障功能及DLQI评分比较：两组治疗前TEWL值、皮肤含水量以及DLQI评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后的TEWL值与DLQI评分均较治疗前下降，其中联合组DLQI评分低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后TEWL值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组皮肤含水量均较治疗前上升，其中联合组高于对照组，差异无统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.4 不良反应：联合组患者在进行BTX-A溶液注射治疗时均出现了轻微的疼痛，时间较短，在患者的耐受范圍内，无患者因此而退出。两组患者在治疗期间均未出现明显的过敏等严重不良反应，联合组中有2例出现治疗区红斑症状的暂时性加重，但均在1～2 d内可自行消退。

2.5 典型病例：某女，51岁，玫瑰痤疮病史15个月。治疗前，面中部可见红斑、丘疹，鼻部可见少许毛细血管扩张，采用肉毒毒素联合透明质酸凝胶治疗4周后，可见皮损基本消退，面中部可见少许微红斑。见图1。

3  讨论

玫瑰痤疮的病因较为复杂，目前认为可能与遗传、神经血管功能紊乱、皮肤屏障功能受损以及免疫性炎症反应等多种因素有关[11-12]。而随着我国经济的发展，国民收入的提高导致护肤品、彩妆产品滥用以及不当的治疗和美容护理等致使皮肤屏障功能受损的现象越来越常见，从而使玫瑰痤疮的发病率逐渐上升[13]。该疾病主要累及面部的血管与毛囊皮脂腺周边单位，可见患者面部出现明显的面部潮红、红斑、毛细血管扩张、丘疹及脓疱等症状。玫瑰痤疮的发病虽不会对患者的生命安全产生威胁，但由于常发生在面中部，可严重降低患者面部的美观度，且该病具有反复发作的特点，容易导致患者出现一系列不良心理反应影响其正常社交与生活质量[14]。

目前，玫瑰痤疮难以完全治愈，临床治疗主要以控制病情发展、缓解临床症状、减少复发为目的。常用的治疗方法包括一般治疗、局部外用药物、口服药物、物理治疗及手术等。这些治疗方法均能够在一定程度上缓解玫瑰痤疮所导致的症状，但亦存在较多的弊端，如临床常用的盐酸米诺环素有头晕等症状，异维A酸长期使用可对肝肾功能产生不良影响，皮肤干燥耐受性差，还有对胚胎致畸的可能;光电类美容治疗费用较高，增加患者经济负担，且一般需要与药物联合治疗[15]。中药治疗大多需要较长的疗程，且较多患者因治疗初期症状改善不明显而易放弃治疗[16]。因此，寻找一种在快速、有效的改善红斑等症状的同时具有高安全性的治疗方案是有必要的。

HA是一种广泛存在于人体内的粘多糖，能够帮助皮肤吸收内部或外界的水分，因其具有改善皮肤营养代谢以及防治皮肤老化的作用而广泛应用于医疗美容领域[17]。BTX-A是一种含有高分子蛋白的细菌外毒素，是由厌氧的肉毒梭菌在生长繁殖过程中产生的[18]。最先开始用于治疗神经肌肉疾病，后有研究发现肉毒毒素用于抗皱具有显著的效果而被广泛应用于面部除皱等皮肤美容修复中[19]。BTX-A除有除皱、改善肌肉过度收缩以及缓解疼痛等作用外，近些年还发现其具有抗炎与促进伤口愈合的作用[20]。本研究将两者联合用于治疗玫瑰痤疮患者，结果显示，治疗后联合组临床疗效显著高于对照组，治疗4周后联合组面部红斑、毛细血管扩张等症状、皮肤含水量以及患者生活质量改善均优于对照组。神经功能紊乱在玫瑰痤疮的发病中发挥了重要的作用。研究认为[21]，BTX-A可能通过抑制乙酰胆碱等的合成分泌来抑制这些物质所引起的皮肤炎症反应与血管扩张等症状、降低患者面部皮脂分泌，从而达到缓解玫瑰痤疮相关症状的目的。此外，透明质酸凝胶亦具有一定的抗炎作用，能够缓解炎症介质所导致的脓疱等症状，且其具有较好的保湿作用与促进组织修复的功能，有助于减少治疗后局部肿胀、瘀斑等不良反应的发生[22]。两组治疗后的TEWL值比较差异并不显著，分析其中原因或许是在一定湿度环境中一段时间可能会导致结果出现误差。本研究中两组有效率虽然较高，但是治愈率未达到满意效果。建议实际临床应用中，前期可与药物治疗联合使用，以缩短用药疗程降低其副作用，同时可达到起效快，减少复发等。

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[收稿日期]2021-12-28

本文引用格式：金星姬，王幼学，刘喜平，等.肉毒毒素联合透明质酸凝胶治疗玫瑰痤疮的疗效及对皮肤屏障功能的影响[J].中国美容医学，2022，31（4）：21-24.