异基因造血干细胞移植患者体内环孢素A 和伏立康唑的相互作用

王亚妮，吴 迪，饶 志，李茂星，葸 瑞，任 俊 （. 中国人民解放军联勤保障部队第90 医院临床药学科, 甘肃 兰州 730050；2. 陕西省宝鸡市中医医院临床药学室, 陕西 宝鸡 72000；3. 宁夏医科大学药学院, 宁夏 银川750000；. 兰州大学第一医院药剂科, 甘肃 兰州 730050）

药物不良反应已成为一个公共卫生问题，其中 约30%为药物相互作用（drug-drug interactions，DDIs）所导致[1]。DDI 指的是2 种以上的药物同时或先后使用时，其中一种药物受到另一种药物的影响而发生理化性质、药动学和药效学明显改变。有文献报道，药动学相互作用发生率最高，约占DDIs的40%[2]。已有研究表明，环孢素A（cyclosporineA，CsA）和伏立康唑（voriconazole，VRZ）之间存在着一定的DDI。VRZ 体内呈非线性药动学，主要通过肝脏CYP2C19 代谢，其次通过CYP2C9 和CYP3A4代谢，CYP2C19 呈现基因多态性，个体间的药物代谢和相互作用存在很大差异[3]。同时，CYP3A4 是CsA 的主要代谢酶，而VRZ 对CYP3A4 代谢酶具有抑制作用。因此，当CsA 和VRZ 两药联用时，CsA 的代谢会受到抑制，血药浓度升高、体内药物蓄积，导致肝肾毒性等不良反应事件的发生。对于临床医生，如何充分认识和管理好DDI 具有较大的挑战性。本研究将在Allo-HSCT 患者中，通过自身前后对照研究，探讨VRZ 血药浓度与CsA 血药浓度的升高幅度是否有相关性，CsA 与VRZ 相互作用是否存在个体性差异，以指导临床对CsA 和VRZ 的合理使用。本研究已通过联勤保障部队第九四〇医院伦理委员会审批（2019KYLL039），并签署患者知情同意书。

1 资料与方法

1.1 患者和实验方法

患者来源：收集2019 年1 月—12 月在某院造血干细胞移植中心进行Allo-HSCT 的患者15 例(男性9 例，女性6 例)，平均年龄25.4 岁，体重（54.6±12.49）kg，其中再生障碍性贫血8 例，急性髓系白血病3 例，急性淋巴细胞白血病4 例。

纳入标准：Allo-HSCT 的患者，在术前已接受了CsA，初始剂量为2.5 mg/（kg·d），分2 次，静脉滴注预防移植物抗宿主病（GVHD）。术后第2 天开始静脉滴注VRZ（200 mg，每日2 次）预防侵袭性曲霉菌感染(IA)。

排除标准：①肾功能或肝功能不正常；②正在使用其他药物与CsA 或VRZ 发生中度至重度DDI。

给药方案：CsA（批号：H20150095，250 mg，诺华制药）初始剂量为2.5 mg/（kg·d），分2 次，静脉滴注，待患者消化道耐受后，将静脉用药改为口服。VRZ（批号：H20181102，0.2 g，美国辉瑞）预防给药剂量为200 mg，每日2 次，静脉滴注。本研究中CsA 和VRZ 均为静脉滴注，且在研究期间CsA 给药剂量未做调整。

血样采集和监测次数：于次日早晨空腹采静脉血2.0～3.0 ml，置抗凝管（EATA）中，摇匀、送检。采用HPLC-MS/MS 方法监测谷浓度[4]。测定CsA给药后3～5 d（即给VRZ 前1～3 d，CsA 达稳态血药浓度）的血药浓度2 次，术后测定VRZ 用药5～7 d 时（VRZ 达稳态血药浓度），CsA 和VRZ 同一时间的血药浓度2 次。

CsA 标准化血药浓度[（dose adjusted blood concentration，C/D）（ng/ml）/（mg/kg）]作为反映药物剂量和浓度的参数。为了方便研究CsA 血药浓度的变化，计算CsA 的C/D 比值。

1.2 统计学方法

数据应用SPSS 20.0 软件进行统计分析，不服从正态分布的计量数据以中位数（四分位间距），即M（Q25，Q75）表示，计数及等级资料以构成比（%）表示。采用Wilcoxon符号秩和检验，比较使用VRZ前后CsA 的C/D 比值的差异。计算VRZ 血药浓度和CsA 的C/D 值之间的Spearman秩相关系数，评估CsA 的C/D 比值升高与VRZ 血药浓度的相关性，P＜0.05 表示具有显著性差异。

2 结果

2.1 监测15 例异基因造血干细胞移植患者血药浓度分布

本研究在2019 年1 月—12 月期间共收集15 例 患 者，CsA 测 定 为60 例/次，VRZ 测 定 为30 例/次。

移植前，CsA 测定30 例/次，血药浓度中位数160.35（106.65，196.85）ng/ml，23 例/次测定结果低于200 ng/ml，7 例/次测定结果在200～400 ng/ml的范围内；移植后，加用VRZ 后，测定30 例/次，血药 浓 度 中 位 数 为308.75（212.80，360.37）ng/ml，22 例/次测定结果在200～400 ng/ml，5 例/次未达到200 ng/ml，3 例/次超过400 ng/ml。两药联用后，CsA 稳态血药浓度升高了92.54%。合用VRZ 后，CsA 测定结果在有效治疗范围内的例/次达73.30%（22/30），仅有26.67% (8/30) 例/次的测定结果不在有效治疗范围。而合用前仅有23.30% (7/30) 例/次的测定结果在有效治疗范围内。结果见图1。

图1 CsA 血药浓度分布

VRZ 的测定结果：移植后测定30 例/次，血药浓度中位数1.74（0.48，3.70） μg/ml，1 例/次测定结果低于0.5 μg/ml，占3.33%，6 例/次测定结果在0.5～0.1 μg/ml，占20.00%，14 例/次测定结果在1.0～2.0 μg/ml，占46.67%，9 例/次 测 定 结 果 在2.0～5.0 μg/ml，占30.00%。15 例患者VRZ 平均血药浓度变异系数（CV）为52.60%。

2.2 伏立康唑对CsA 的C/D 比值的影响

15 例患者在开始使用VRZ 后CsA 血药浓度均升高。使用VRZ 前，CsA 的C/D 比值中位数为64.14（ 25.35， 112.36） （ ng·/ml） /（ mg/kg） ， 使 用VRZ 后，中位数为123.5（45.88，178.24）（ng/ml）/（mg/kg），进行配对设计非参数检验（Wilcoxon符号秩和检验），两者之间存在显著性差异（P＜0.05），可用箱型图表示，见图2。

图2 伏立康唑给药前后环孢素A 的浓度/剂量(C/D)比值

2.3 伏立康唑血药浓度与CsA 的C/D 比值增幅的关系

15 例患者测定结果显示，VRZ 血药浓度的中位数为1.74（0.48，3.70）μg/ml，CsA 的C/D 比值增幅中位数为82.61%（8.00%，190.00%），进行Spearman相关性分析得ρ=-0.273，P=0.32，即VRZ 血药浓度与CsA 的C/D 比值升高无显著相关，见图3。

图3 伏立康唑血药浓度与CsA 的C/D 比值增幅的关系

3 讨论

3.1 CsA 环孢素A 和伏立康唑血药浓度分布

本研究结果表明，在Allo-HSCT 患者中，CsA和VRZ 两药联用后，CsA 稳态血药浓度升高了92.54%，测定结果在有效治疗范围内达73.30%，比合用前的23.30%提高了214.59%。但是10.00%的测定结果超出治疗范围，容易发生肝肾毒性。

EBMT-ELN 工作组的标准化实践建议中[5]，预防GVHD 的CsA 静脉给药剂量为3 mg/（kg·d），分2 次给药。在我们的移植中心，CsA 给药剂量为2.5 mg/（kg·d），分2 次给药，合用VRZ 后，充分利用了DDI，使得大部分CsA 血药浓度达到治疗范围。这样降低了过高浓度造成肝肾毒性发生的几率，体现了临床医生用药的合理性。

VRZ 的测定结果中，VRZ 血药浓度个体变异系数CV 为52.60%，充分说明伏立康唑的个体化差异大。VRZ 个体化用药:中国药理学学会治疗性药物监测学部实践指南治疗剂量血药浓度要求为0.5～5.0 μg/ml[6]，欧美指南和一些研究大多推荐1.0～5.5μg/ml[7]。关于预防用药的血药浓度范围国内没有明确的指南和共识。德国血液肿瘤学会感染性疾病工作组在《预防血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的推荐意见》中推荐VRZ 用于预防真菌感染时浓度范围为1～2 μg/ml[8]。在本研究中，给予预防剂量VRZ，有46.76%的测定结果在1～2 μg/ml 内，23.30%的测定结果＜1 μg/ml，30.00%的测定结果＞2 μg/ml，这表明德国血液肿瘤学会提出的预防剂量的血药浓度，有可能也适用于中国人群。

3.2 CsA 与伏立康唑之间相互作用

细胞色素P450 酶（CYP450）是微粒体混合功能氧化酶系中最重要的氧化酶，在体内几乎90%的药物由CYP450 代谢。CYP450 酶诱导和抑制所致的代谢性DDI 能显著改变联用药物的药动学、药效学及毒副作用[9]。VRZ 是一种广谱的三唑类抗真菌药物，用于预防和治疗器官移植患者中曲霉菌感染，它主要是通过肝脏CYP2C19、CYP2C9 和CYP3A4 进行代谢，有高度可变的药动学，影响治疗效果和安全性。在体内，VRZ 也是代谢酶CYP3A4的强抑制剂。CsA 经CYP3A4 介导的生物转化而消除，两者联用会引起CsA 的清除率明显下降，半衰期明显延长，最终导致CsA 血药浓度上升[10]。

在之前的几项研究中，VRZ 对CsA 血药浓度的影响已进行了评估。在一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究中，Romero 等[11]对14 例同时接受口服VRZ 肾移植术后患者进行了研究，CsA 合用VRZ 后未调整CsA 剂量时，CsA 药时曲线下面积（AUC）是合用前的1.7 倍；CsA 血药峰浓度（cmax）是合用前的1.13 倍。他们建议在开始VRZ 治疗时，所有患者CsA 的剂量减少50%，但是此研究未评估患者个体间差异。

本研究结果证实静脉滴注VRZ 与CsA 合用后，两者血药浓度之间存在相互影响；VRZ 与CsA之间的DDI 程度大小存在很大的差异[C/D 比值增幅中位数82.61（8.00%，190.00%）]。

Dresser 等[12]对伊朗Allo-HSCT 患者研究表明：CsA 的C/D 比值增幅与VRZ 血药浓度呈显著相关性（ρ=0.482，P=0.046），但是亚组分析中口服VRZ（ρ=0.165，P=0.059），静脉（ρ=0.482，P=0.058），没有显著性差异。Kikuchi 等[11]研究表明，口服CsA 的C/D 比值增幅与口服VRZ 血药浓度不呈显著相关性。本研究同样表明静脉滴注CsA 的C/D比值增幅与静脉滴注VRZ 血药浓度不呈显著相关性（ρ=-0.273，P=0.32）。

综上所述，在Allo-HSCT 中，移植患者用药复杂，CsA 与VRZ 之间存在DDI，VRZ 使CsA 血药浓度显著升高，但VRZ 血药浓度与CsA 血药浓度升高幅度无显著相关，表明VRZ 与CsA 之间的DDI程度大小存在个体差异。同时，VRZ 本身在体内代谢、清除受CYP2C19 基因多态性、药物相互作用等因素影响，呈非线性药动学特点，个体间差异大，导致通过剂量估计给药后的血药浓度不准确。这就体现了监测CsA 与VRZ 两者血药浓度并做精细化药物剂量调整尤为重要。