扩张型心肌病伴心力衰竭患者出院后死亡的影响因素分析

扎西卓玛 王吴婉 林雪 陈未 方理刚

100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院，疑难重症及罕见病国家重点实验室，心内科

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是以心室扩大和心肌收缩功能降低为特征的一类异质性心肌病，是引起心力衰竭(简称“心衰”)和猝死的常见原因之一，也是心脏移植的最常见指征[1]。研究表明，近年来随着改善预后的抗心衰药物不断出现和非药物治疗的广泛开展，以及对DCM患者心衰管理理念的改进，DCM患者生存率较以往提高，但死亡率依然可观[1-2]。探讨DCM患者按当前指南规范治疗背景下影响死亡的因素具有较大的临床意义。本研究回顾性纳入了近五年在北京协和医院心内科住院治疗的DCM伴心衰患者，所有患者均接受心衰指南的规范用药，分析患者的临床资料，并进行终点事件的随访，以期为DCM伴心衰患者的临床管理提供借鉴。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究系回顾性研究。根据北京协和医院病案室的病案检索系统，纳入2016年1月至2021年6月在心内科住院治疗的197例DCM伴心衰患者，其中失访24例，最终符合纳入标准的173例为研究对象。纳入标准：(1)临床表现和超声心动图符合《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》标准[3]；(2)存在心衰表现；(3)无临床病历资料缺失。排除标准：(1)缺血性心脏病、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、肥厚型心肌病扩张期、甲状腺功能亢进、高血压伴左室增大和左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低；(2)意识障碍、认知障碍、语言沟通障碍者；(3)非住院患者。所有住院患者均行选择性冠状动脉造影或冠状动脉CT血管造影排除了缺血性心肌病。研究终点：全因死亡。本研究经伦理委员会批准，伦理批号：S-K2024。

1.2 临床资料采集

记录入选患者的临床资料，包括姓名、性别、年龄、体质指数、纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级、心肌酶、生化指标、血压、合并症、心律失常、植入式心律转复除颤器(implantable cardioverter-defibrillator，ICD)、心脏再同步治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)/具有心脏转复除颤功能的CRT(cardiac resynchronization therapy with defibrillator，CRTD)、用药种类、超声心电图指标等。血压取入院后第1次数值。

1.3 实验室检查指标

记录患者的各项血生化指标，取患者入院后第1次测定的数值。估测的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)按以下公式计算：eGFR(ml·min-1·1.73 m-2)=186×[血肌酐(μmol/L)/88.4]-1.154×年龄(岁)-0.203×0.742(如为女性)。

1.4 超声心动图检查

入院超声心动图检查和指标测量均由心内科医师完成，二维超声图像的帧频在50～80帧/s，按照美国超声心动图协会成人心脏腔径定量指南[4]进行经胸超声心动图参数测量，在胸骨旁左室长轴切面测定左室舒张末期内径和左室收缩末期内径，应用双平面Simpsons法测量LVEF，肺动脉收缩压=4×三尖瓣反流峰值速度2+右房压，肺动脉收缩压>39 mmHg(三尖瓣反流峰值流速≥2.9 m/s)定义为肺动脉高压。

1.5 主要治疗方案

所有患者均按照心衰指南用药，首先用利尿剂减轻容量负荷，对血流动力学不稳定的患者给予血管活性药物、洋地黄、人重组脑利钠肽或左西孟坦等。病情稳定后，应用改善心衰预后的药物，包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin-receptor blocker，ACEI/ARB)、β受体阻滞剂、螺内酯、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i)。对心房颤动或心腔内血栓患者给予抗凝治疗。纠正电解质条乱，对共病进行相应治疗。

1.6 随访

对每一位患者进行门诊或电话随访，了解患者的心功能、出院后是否接受器械或心脏移植治疗及是否死亡。根据随访结果将患者分为非死亡组和死亡组，进行统计分析。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 入选患者的临床特征

本研究入选173例患者，年龄13～88岁，平均(52.6±17.6)岁，其中男性117例(67.6%)，女性56例(32.4%)。入院时NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级70例(40.5%)，LVEF≤35%的患者123例(71.1%)，肺动脉高压56例(32.4%)，平均收缩压(118.6±17.6)mmHg，其中收缩压<100 mmHg的患者25例(14.5%)，平均舒张压(75.4±14.3)mmHg，其中舒张压<60 mmHg的患者20例(11.6%)，吸烟77例(44.5%)，饮酒74例(42.8%)，合并高血压62例(35.8%)、糖尿病44例(25.4%)、心房颤动33例(19.1%)、室性心律失常43例(24.9%)、低血钾17例(9.8%)、低血钠13例(7.5%)；出院时使用ACEI/ARB的患者118例(68.2%)、β受体阻滞剂164例(94.8%)、螺内酯155例(89.6%)、ARNI 34例(19.7%)，使用心脏辅助装置30例(17.3%)，见表1。

2.2 两组患者的临床特征比较

死亡组患者的年龄、NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级比例、NYHA心功能分级、N末端B型利钠肽原、血肌酐、肺动脉收缩压升高比例、慢性肾脏病比例、心房颤动比例和华法林使用率均高于非死亡组(均为P<0.05)，而LVEF、血压、eGFR、血白蛋白、ACEI/ARB、β受体阻滞剂使用率和ARNI使用率均低于非死亡组(均为P<0.05)，见表1。

表1 入选患者的总体临床特征及分组比较

2.3 出院后死亡的影响因素分析

单变量logistic回归分析显示，年龄、NYHA心功能分级≥Ⅲ级、LVEF、肺动脉高压、N末端B型利钠肽原、血钾、血肌酐、eGFR、血白蛋白、心房颤动、入院收缩压、舒张压、慢性肾脏病、β受体阻滞剂、ARNI和华法林使用与DCM伴心衰患者出院后的死亡风险显著相关(均为P<0.05)；进一步行多变量logistic回归分析显示，DCM伴心衰患者的死亡风险与年龄升高(OR=1.034，95%CI：1.004～1.064，P=0.23)、肺动脉高压(OR=3.717，95%CI：1.346～10.268，P=0.011)、入院收缩压<100mmHg(OR=4.257，95%CI：1.287～14.080，P=0.018)及β受体阻滞剂使用(OR=0.161，95%CI：0.030～0.864，P=0.033)这4个变量独立相关，见表2。

表2 DCM伴心衰患者出院后死亡影响因素的logistic回归分析

2.4 终点随访结果

中位随访时间47(35，57)个月。至2021年12月终点随访时，共失访24例，失访率为13.9%，全因死亡35例(20.2%)，行心脏移植的患者5例(2.9%)。

3 讨论

本研究提示，DCM伴心衰患者出院后的全因死亡与住院时的年龄、超声心动图估测的肺动脉高压、入院时的收缩压、出院时是否使用β受体阻滞剂相关，对临床工作具有参考意义。

DCM是我国心衰患者心衰病因中除冠心病、高血压、心脏瓣膜病外的第4位原因，占16.8%，多数情况下，5年后的死亡率约为15%～25%[5]，本研究观察结果与之基本一致。本研究表明在约4年的中位随访时间，DCM患者死亡率约为20%，提示作为一种以左室进行性重构和心衰为特征的心肌病，尽管采用了规范的抗心衰药物治疗，DCM的预后仍不容乐观。随着有循证医学证据的心衰治疗新药物的进一步应用，如SGLT2i、可溶性鸟苷酸环化酶激活剂维利西呱及选择性心肌肌球蛋白激动剂Omecamtiv mecarbil等，患者的预后将得到进一步的改善。

目前关于年龄与DCM患者预后方面的研究较少，本研究中与非死亡组相比，死亡组平均年龄较大，所患共病如糖尿病、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病的比例较高，考虑DCM患者随年龄增长，患有共病机会增多，从而影响整体预后。提示在临床工作中，对于DCM患者的治疗需关注其共病的管理。

本研究发现，根据三尖瓣反流峰值流速估测的肺动脉高压是DCM患者预后的独立预测因素，这与文献报道一致[6]。肺动脉高压导致的右心衰是左心衰的常见并发症，独立于LVEF。左心充盈压升高和二尖瓣反流是DCM伴心衰患者发生肺动脉高压的两个主要决定因素[7]。肺动脉高压与DCM严重程度、症状进展和更差的长期预后(包括心衰住院和左心衰死亡)相关。本研究提示，伴肺动脉高压的DCM心衰患者死亡风险约为非增高组的4倍，提示临床实践中应定期复查患者心脏超声，关注DCM患者的肺动脉压、右心结构、功能及继发二、三尖瓣反流的变化，以进行精准的个体化治疗和预测患者的预后。

国内文献报道，在住院DCM患者中，入院收缩压水平是院内及院外病死率的独立危险因素[8]。

本研究中，死亡组与非死亡组的高血压病史比例、左室内径差异无统计学意义，但与非死亡组相比，死亡组的收缩压水平较低，且入院收缩压<100 mmHg的DCM患者比例更高，多因素分析显示此类患者死亡风险为收缩压≥100 mmHg患者的4倍余。此结果表明，收缩压低的患者可能其心肌收缩力更差，病情更重，此从死亡组LVEF更低、NT-proBNP水平、NYHA心功能分级数值及NYHA心功能分级≥Ⅲ级比例更高可得到印证。收缩压低使心衰患者无法耐受指南推荐的标准抗心衰药物的联合治疗，或心衰药物不能达靶剂量或最大耐受剂量，一定程度上影响了患者预后。本研究中，死亡组的ACEI/ARB和ARNI的使用率均低于非死亡组，可能由于死亡组血压低且肾功能差(eGFR低)限制了这些改善心衰预后的药物的使用。这提示DCM患者的用药管理中，应根据患者的血压水平、心率高低、肾功能状况、血钾水平进行个体化用药，把握用药时机、起始剂量和剂量递增时机等，避免药源性血压降低带来病情的恶化。

PARADIGM-HF研究奠定了ARNI在慢性射血分数降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)治疗中的基石地位。最近的文献报道，未植入ICD的LVEF≤35%的心衰患者，ARNI治疗与LVEF恢复独立相关，85%的患者LVEF提高5%，NYHA心功能分级改善[9]。2021年ESC指南[10]已推荐ARNI可作为心衰起始用药，在肾素血管紧张素系统拮抗剂适用时优选ARNI。本研究中ARNI总使用率仅约20%，两组ARNI使用率均较低的原因与ARNI近2～3年才逐渐得到应用有关，此外死亡组ARNI使用率低的其他原因是基础血压低、肾功能差。本研究中单因素logistic回归显示，ARNI使用与死亡风险负相关，提示住院患者在能耐受情况下，应尽可能使用ARNI治疗，以改善DCM患者不良预后，PIONEER HF研究和TRANSITION研究为在急性失代偿性HFrEF患者稳定后尽早使用ARNI提供了依据。但在临床实践中对于收缩压90～100 mmHg的心衰患者，使用ARNI需谨慎，需小剂量起始，密切观察血压。

2021年ESC指南指出，慢性HFrEF患者使用ACEI/ARB或ARNI，联合循证医学指导的β受体阻滞剂，部分患者联合醛固酮受体拮抗剂，以减少心衰死亡率。本研究显示，与非死亡组相比，死亡组ACEI/ARB、ARNI及β受体阻滞剂使用率低，尤其是死亡组β受体阻滞剂使用不足是死亡风险升高的独立预测因素。β受体阻滞剂是慢性心衰治疗的基石药物，可拮抗交感神经系统过度激活、延缓或逆转左室重构、降低猝死。国内研究表明，DCM心原性猝死(sudden cardiac death，SCD)患者β受体阻滞剂的使用率明显低于对照组，提示应用β受体阻滞剂可减少DCM患者SCD的发生[11]。本研究中，死亡组β受体阻滞剂使用不足可能与基础血压水平偏低、心衰程度较重有关。如何尽快减轻容量负荷，调整联合使用的药物剂量，为β受体阻滞剂使用创造空间是临床医生值得关注的课题。药物治疗仍然是HFrEF治疗的基石，可有效减少HFrEF患者的死亡率和心衰再住院率。SGLT2i通过多种机制发挥心肌保护作用，最终影响心血管结局[12]，DAPA-HF研究及EMPERORReduced研究奠定了SGLT2i在HFrEF治疗中的地位，2021年ESC心衰指南将SGLT2i界定为基石用药，纳入HFrEF的标准治疗方案，治疗心衰的基石由“金三角”更新为“新四联”[10]。临床实践中，将指南指导的用药滴定至靶剂量耗时且实现困难，我们既往的研究表明LVEF低于35%的DCM患者中位6.6年的随访中，ACEI/ARB和β受体阻滞剂的达靶剂量率分别只有30.6%和25%[13]，因此为最大程度地减少心衰的死亡率，应个体化精准治疗，尽可能在短时间内达到4种药联合用药的目标，即使未达目标剂量，最大耐受剂量或小剂量的联合用药也将使患者受益。本研究中，使用SGLT2i的患者只有15例(8.7%)，其中2021年之前2例，2021年13例，表明新指南颁布后，“新四联”的抗心衰治疗方案逐渐在临床实施。增加SGLT2i后的“新四联”在我国伴心衰DCM患者中应用的真实世界数据有待进一步注册登记研究。

本研究的局限性为回顾性研究，存在一定比例的失访病例，并且未能随访患者详细的心功能状况及后续的抗心衰用药的变化，可能使研究结果产生偏倚。

综上所述，DCM伴心衰患者出院后的死亡风险与住院时的多个因素独立相关，应加强对住院时伴有肺动脉高压、血压偏低和β受体阻滞剂未使用患者的门诊定期随访，根据患者的血压、心率、容量负荷的变化、心功能改善情况动态进行观察和评估，规律随诊，根据个体化原则创造条件早期联合使用“新四联”规范化药物治疗，以降低DCM患者的死亡风险，改善DCM患者的预后。

利益冲突：无