吲哚布芬与阿司匹林治疗急性冠状动脉综合征有效性及安全性比较的Meta分析

崔志红 林雪芳 姚根琴 陆英 魏菊华

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）是全球致死和致残的主要疾病之一，ACS包括急性ST段抬高心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI）、急性非ST段抬高心肌梗死（acute non-ST-segment elevation myocardial infarction,NSTEMI）和不稳定型心绞痛（unstable angina,UA）[1]。研究表明长期服用阿司匹林可显著降低ACS患者心肌梗死发生率或死亡率[2]，但依然无法克服“阿司匹林抵抗”和使用阿司匹林后导致的胃肠道严重不良反应及出血现象[3]。吲哚布芬通过抑制血小板环氧化酶（cyclooxygenase,COX）、减少血栓烷素 A2（thromboxane A2,TXA2）的生成等多种途径来发挥抗血小板聚集的作用[4-5]，与阿司匹林相比，其抗血小板效果更好，胃肠反应更少，出血风险更低，安全性更高[6]，但国内外缺乏吲哚布芬用于治疗ACS患者的系统循证研究。本研究采用Meta分析系统评价吲哚布芬与阿司匹林治疗ACS有效性和安全性的差异，旨在为临床合理用药提供循证参考。

1 资料和方法

1.1 检索策略 计算机检索 CNKI、Wanfang Data、CBM、VIP、PubMed、The Cochrane Library、Embase 等数据库，检索时间截止至2021年12月。英文主题词：Indobufen、Aspirin、acute coronary syndrome、myocardial infarction、unstable angina；中文主题词：吲哚布芬、阿司匹林、急性冠状动脉综合征、心肌梗死、不稳定型心绞痛，采取主题词与自由词相结合的方法检索。

1.2 文献选择标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究设计：随机对照试验（RCT）；（2）研究人群：均确诊为 ACS（包括 STEMI、NSTEMI、UA），患者性别、年龄不限；（3）干预措施：试验组给予吲哚布芬单药或联合治疗，对照组给予阿司匹林单药或联合治疗。

1.2.2 排除标准 （1）采用其他疗效评价指标的文献；（2）实验样本数据不全；（3）重复发表的文献；（4）药物动力学研究；（5）Meta分析、综述。

1.3 结局指标 （1）主要不良心血管事件（major adverse cardiac events,MACE）发生率；（2）脑卒中发生率；（3）主要出血事件发生率；（4）心绞痛症状有效率；（5）血小板聚集率（platelet aggregation rate,PAR）；（6）不良反应发生率。

1.4 资料提取与质量评价 阅读全文后，提取作者、发表时间、样本量、性别、年龄、研究周期、干预措施及结局指标等。根据纳入和排除标准，至少由2名评价员分别独立筛选文献，对纳入文献独立进行资料提取和质量评价，然后交叉核对，如有分歧，通过第三者协商解决。采用Cochrane Reviewer Handbook 5.3中RCT的偏倚风险评价标准评估每项研究的质量。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3统计软件。二分类变量采用RR，连续型变量采用WMD，每个数据均以95%CI来表示其效应量。使用I2评估各项研究之间的异质性；如果I2＜50%且P＞0.10，认为纳入文献之间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；反之则认为所纳入的文献之间异质性较大，采用随机效应模型进行Meta分析，同时对文献的异质性来源加以分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初筛共获得相关文献136篇，剔除重复文献75篇，通过阅读标题、摘要与全文剔除52篇，最终纳入9篇文献[7-15]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本信息 纳入的9篇文献中总病例数为762例，其中试验组381例，对照组381例。9篇研究均为中文文献，疗程为1周至6个月。试验组与对照组基线情况具有可比性，纳入研究基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本信息

2.3 纳入研究的质量评价 纳入的9篇研究均是RCT，所有文献均采用随机分组，其中4篇提及随机数字表法，所有文献结局指标完整，无病例丢失，无其他偏倚情况，详细文献质量评价信息见表2。

表2 纳入研究的质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 MACE发生率 共9项研究[7-15]报道了MACE发生率，各研究间无统计学异质性（I2=0%，P＞0.10），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组患者MACE发生率低于对照组，差异有统计学意义（RR＝0.60，95%CI：0.43～0.84，P＜0.01），见图 2。

图2 两组患者主要不良心血管事件发生率比较

2.4.2 脑卒中发生率 共有2项研究[12，15]报道了脑卒中发生率。各研究间异质性较小（I2=21%，P＞0.10），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，两组患者脑卒中发生率比较差异无统计学意义（RR＝0.71，95%CI：0.15～3.50，P ＞0.05），见图 3。

图3 两组患者脑卒中发生率比较

2.4.3 主要出血事件发生率 共6项研究[7-9，11-13]报道了主要出血事件发生率，各研究间异质性较小（I2=0%，P＞0.10），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组患者主要出血事件发生率低于对照组，差异有统计学意义（RR＝0.50，95%CI：0.28～0.90，P＜0.05），见图 4。

图4 两组患者主要出血事件发生率比较

2.4.4 心绞痛症状有效率 共6项研究[7-10，13，15]报道了心绞痛症状有效率，各研究间异质性较小（I2=0%，P＞0.10），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组患者心绞痛症状有效率高于对照组，差异有统计学意义（RR＝1.15，95%CI：1.00～1.32，P＜0.05），见图5。

图5 两组患者心绞痛症状有效率比较

2.4.5 PAR 共 6 项研究[7-9，11，13，15]报道了 PAR，各研究间异质性较大（I2=88%，P＜0.01），采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，两组患者PAR比较差异无统计学意义（WMD=-1.74，95%CI：-5.00～1.51，P ＞0.05），见图 6。

图6 两组患者血小板聚集率比较

2.4.6 不良反应发生率 共8项研究[7-13，15]报道了不良反应发生率，各研究间异质性较小（I2=17%，P＞0.10），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组患者不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（RR＝0.48，95%CI：0.33～0.71，P＜0.01），见图 7。

图7 两组患者不良反应发生率比较

2.5 敏感性分析与发表偏倚 逐个剔除文献，评估每个研究对合并RR的影响，结果表明，RR的统计学合并结果是可信的。对纳入研究的MACE发生率制漏斗图，观察漏斗图可见，各研究分布较为对称，提示发表偏倚较小，见图8。

图8 两组患者主要不良心血管事件发生率比较的漏斗图

3 讨论

ACS发病急且病情严重，是造成心源性死亡的重要原因，阿司匹林是治疗ACS的基石，得到国内外临床指南的Ⅰ类推荐。有研究报道，5%～60%患者服用阿司匹林存在“阿司匹林抵抗”，血栓性事件复发率增高[16]。吲哚布芬也是血小板COX抑制剂，和阿司匹林不同，它是可逆性抑制COX-1的活性，从而抑制TXA2途径对血小板的活化。吲哚布芬对血小板的选择性高、耐受性较好[17]。杨霞等[18]荟萃分析了吲哚布芬与阿司匹林及其他抗血小板药物在心脑血管疾病中的有效性及安全性，在有效性方面，差异无统计学意义，在安全性方面，吲哚布芬优于阿司匹林及其他一些抗血小板药物。

本研究纳入了国内相关的RCT进行Meta分析，结果显示：对于ACS患者，试验组患者MACE发生率、主要出血事件发生率、不良反应发生率均低于对照组，且心绞痛症状有效率高于对照组。潘小玉等[19]荟萃分析了吲哚布芬对比阿司匹林治疗UA的有效性及安全性，其疗效优于阿司匹林，且安全性更高，和本研究结果一致。

本研究也存在一定局限性：（1）纳入的RCT都是国内的研究，病例数不多，文献质量参差不齐；（2）部分研究未描述随机方法及分配隐藏方法，不排除存在选择性偏倚和实施偏倚。

综上所述，吲哚布芬具有良好的临床疗效和安全性，可作为阿司匹林的替代药物，该结果尚需更多大样本的RCT的验证。