FeNO、总IgE、过敏原检测对儿童咳嗽变异性哮喘的诊断价值

冀芮 王宇茹 柏金秀

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma,CVA）属于哮喘的不典型类型，咳嗽是CVA的唯一或主要的临床表现，不发生喘息和呼吸困难等典型哮喘常见的症状。研究发现，CVA在学龄前和学龄期儿童慢性咳嗽中占比超过15%，是引起儿童慢性咳嗽的最常见病因[1]。但CVA经常被漏诊和误诊为其他呼吸系统疾病，延误了疾病的治疗，最终导致典型哮喘的发生，所以对CVA进行早期识别并及时治疗有重要的临床价值。CVA与典型哮喘的病理生理机制类似，是一种气道的慢性炎症反应性疾病。呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide,FeNO）是一种可安全、简单、便捷地判断气道炎症及高反应性的炎症标志物。过敏原被认为是哮喘的主要致病因素之一[2]，检测血清总IgE和过敏原可帮助辨别咳嗽发生的病因，从而更好地确定疾病的类型。目前CVA患儿与FeNO水平、过敏原、总IgE间的相关性尚不明确。本研究旨在探讨FeNO、总IgE、过敏原检测对儿童CVA的诊断价值，为更好地治疗、控制、管理CVA患儿提供新的思路和方法。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2019年10月至2021年7月在河北大学附属医院就诊的慢性咳嗽患儿80例作为研究对象，其中CVA组40例，非CVA组（其他类型的慢性咳嗽疾病）40例。CVA的诊断依据《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》的诊断标准[3]。所有患儿就诊前1周均无发热、均无应用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂、均无影响该研究进行的其他系统的相关并发症。CVA 组男 22 例，女 18例；年龄 5～12（9.50±2.40）岁。非 CVA组男 21例，女 19例；年龄 5～12（9.57±2.33）岁。另选取同期本院门诊健康体检儿童30名作为对照（正常组），近期均无感染、过敏性疾病、应用药物史，其中男 14 名，女 16 名；年龄 5～12（9.25±2.46）岁。3组儿童性别、年龄比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，所有儿童家长均知情同意。

1.2 FeNO水平检测 选用瑞普斯FeNO测定系统（北京鑫业恒通科技发展有限公司），严格按照说明书操作步骤进行测量。受试儿童当日均未使用支气管扩张剂，且在测试2 h前应保持安静、避免剧烈运动，禁止摄入任何含有咖啡因、碳酸的饮料以及含氮食物和豆浆类饮料。测定程序按照美国胸科学会（欧洲呼吸学会）推荐的FeNO标准化程序测量：在患儿安静状态下，取站立位，嘱患儿深呼气后尽量呼出肺内气体后，然后立刻将过滤装置用口唇包紧，用力吸入无一氧化氮的气体5 s（尽量避免用鼻吸气）后；缓慢匀速呼出肺内的气体，呼气时维持呼气流速在50 ml/s，90 s后得出的结果即为所需的FeNO值。

1.3 血清总IgE水平检测 所有受检儿童均于晨起空腹抽取静脉血2 ml，采用ELISA法测定血清总IgE水平。

1.4 过敏原检测 采用欧蒙过敏原检测试剂盒。所选吸入型变应原包括树木组合（柳树/杨树/榆树）、普通豚草、艾蒿、室内尘螨、屋尘、猫毛、狗上皮、蟑螂、霉菌组合；食入型变应原包括蛋清、牛奶、花生、黄豆、牛肉、羊肉、海洋鱼类组合、虾、螃蟹。过敏原阳性率为某一过敏原阳性儿童占本组儿童的百分比。

1.5 统计学处理 采用SPSS 23.0统计软件。计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料多组间比较采用χ2检验，两两比较采用χ2分割法。采用Pearson相关分析CVA组患儿FeNO水平与血清总IgE水平的相关性。采用ROC曲线评估FeNO诊断CVA的效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组儿童FeNO和血清总IgE水平比较 3组儿童FeNO和血清总IgE水平比较差异均有统计学意义（均P＜0.01）。两两比较发现，CVA组患儿FeNO和血清总IgE水平均高于非CVA组和正常组患儿，差异均有统计学意义（均P＜0.01），见表1。

表1 3组儿童FeNO和血清总IgE水平比较

2.2 3组儿童过敏原阳性率比较 3组儿童室内尘螨、屋尘阳性率比较差异均有统计学意义（均P＜0.01），两两比较发现CVA组患儿室内尘螨、屋尘阳性率均高于非CVA组和正常组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；3组儿童其他过敏原阳性率比较差异均无统计学意义（均 P＞0.05），见表 2～3。

表2 3组儿童吸入型过敏原阳性率比较[例（%）]

表3 3组儿童食入型过敏原阳性率比较[例（%）]

2.3 CVA组患儿FeNO水平与血清总IgE水平的相关性分析 Pearson相关显示，CVA组患儿FeNO水平与血清总IgE水平呈正相关（r=0.634，P＜0.01）。

2.4 FeNO诊断CVA的效能分析 ROC曲线显示，FeNO诊断 CVA的 AUC为 0.893，95%CI为 0.832～0.955，约登指数最大值为0.646，相对应的诊断CVA的最佳阈值为32.5 ppb,此时诊断的灵敏度为0.675，特异度为0.971，准确度为0.646，见图1。

图1 呼出气一氧化氮诊断咳嗽变异性哮喘的ROC曲线

3 讨论

CVA又称为隐匿性、孤立性哮喘。CVA咳嗽发生的主要机制是支气管在慢性炎症的刺激下受到损伤，刺激了裸露的迷走神经末梢感受器，引起不同程度的小气道收缩，最终导致咳嗽[4]。王晓玲[5]提出CVA患儿以咳嗽为主要表现是由于中央气道比较狭窄并且气道表面含有丰富的咳嗽受体。研究发现，哮喘患者FeNO水平与其支气管内膜下的嗜酸性粒细胞呈正相关[6]，气道的炎症严重程度可通过FeNO水平间接反映。FeNO产生的主要方式是气道上皮细胞上的底物L-精氨酸在一氧化氮合酶的催化下生成一氧化氮。多种细胞因子和细菌性内毒素脂多糖会刺激诱导型一氧化氮合酶的表达，最终增加FeNO的产生。

CVA是一种变态反应过程，属于Ⅰ型超敏反应，主要由特异性IgE介导。Saito等[7]报道，速发型变态反应在CVA发病过程中占有重要的位置。而且流行病学调查发现，约60% ～70%的CVA患儿是过敏体质[8]。总IgE阳性标志着机体处于过敏状态。Lee等[9]研究发现IgE和过敏原可以协同加强T淋巴细胞的活性和免疫功能，从而加重气管的炎症反应，因此，血清总IgE水平越高，气道的炎症反应越强烈。

本研究发现CVA组患儿FeNO、血清总IgE水平，室内尘螨、屋尘阳性率均高于非CVA组和正常组，差异均有统计学意义，而非CVA组和正常组比较差异均无统计学意义，说明FeNO、总IgE和过敏原对诊断CVA有较大的临床意义。研究发现CVA和哮喘患儿可通过检测FeNO鉴别，因为CVA患儿FeNO水平低于典型哮喘，但明显高于正常人[10]。CVA患儿血清总IgE水平明显高于非 CVA组患儿及正常组儿童，说明CVA患儿为过敏状态，应给予对应的治疗。CVA组患儿室内尘螨、屋尘等吸入型过敏原阳性率最高，说明CVA患儿主要触发因素是吸入型过敏原，与林芳辉等[11]研究结果基本一致。因此，过敏原检测结果呈阳性的CVA患儿应注意避免接触灰尘、保持室内卫生、定期换洗被褥、外出戴口罩等。

本研究显示CVA组患儿FeNO水平与血清总IgE水平呈正相关，与Badar等[12]的研究结果一致。因此，FeNO和总IgE水平越高，表明呼吸功能越差，机体免疫反应越强烈，CVA越严重。ROC曲线显示，FeNO诊断CVA的AUC为0.893，相对应的诊断CVA的最佳阈值为32.5 ppb，此时灵敏度为0.675，特异度为0.971，准确度为0.646，因此FeNO＞32.5 ppb可以作为诊断CVA的预测值。目前关于FeNO诊断CVA的阈值尚没有统一的标准，本研究结果为32.5 ppb，而2011美国胸科学会临床指南推荐炎症的界值：成人＞25 ppb，儿童＞20 ppb[13]。张皓等[14]研究提出对于 12～18岁儿童，炎症界值推荐值为16 ppb；而对于11岁以下儿童，年龄每减小1岁，FeNO界值降低1 ppb，该界值与美国胸科学会推荐和本研究都有一定的差异，需要进一步大样本量的研究证实。不同研究测得的FeNO的最佳阈值结果不同，可能与FeNO在测量时受到的干扰因素较多，不同的FeNO测试仪会造成系统性误差，没有统一的条件控制有关。因此在标准的操作规程下，进行大规模的前瞻性研究对证实该结论是很有必要的。

综上所述，FeNO、总IgE及过敏原与儿童CVA关系密切，在儿童CVA诊疗中发挥着重要作用。通过绘制ROC曲线可知，FeNO＞32.5 ppb时诊断CVA的灵敏度和特异度较高。检测总IgE及体外过敏原可以提高CVA诊断的准确性，达到最好的治疗效果。但由于CVA的类型比较特殊，属于异质性疾病，多种发病因素均可导致CVA的发生，其病理生理机制尚未完全明确，仅靠FeNO、总IgE及过敏原测定诊断CVA是有一定局限性的，临床上不仅需要对患儿病情综合分析，还需要对特异个体具体分析，以保证诊断结果的客观性和可靠性，避免漏诊或误诊。