唑来膦酸联合活性维生素D及骨化三醇对2型糖尿病性骨质疏松症患者骨密度及骨代谢指标的影响

沈小利 张灿芬 陈璐

近年来，随着社会的发展和人们生活水平的提高，人口老龄化趋势加重，2型糖尿病等慢性疾病的发病率呈逐年递增趋势[1-2]。2型糖尿病性骨质疏松症（type 2 diabetic osteoporosis,T2DOP）是糖尿病致骨代谢异常的重要并发症之一，高发于老年患者，但近年来发病年龄呈低龄化趋势，临床约有1/3糖尿病患者会发生T2DOP，该病具有发病隐秘、病程较长等特点[3-4]。T2DOP因临床症状极易被其他并发症掩盖，所以患者骨折发生率更高，治疗难度更大，采取积极有效方式对患者进行治疗十分必要[5-6]。骨化三醇能够减轻患者临床症状，缓解骨退化程度，在促进骨形成、骨盐溶解等方面具有一定效果；维生素D3属于活性维生素D，能够提高机体对钙、磷的吸收，具有促进骨生长和骨骼钙化等作用，两者属于治疗骨质疏松症的常用药物；而唑来膦酸是新一代双磷酸盐类药物，具有抑制破骨细胞形成、提高骨密度的作用，目前已用于骨质疏松症的治疗[7-9]，但3者联合应用研究较为少见。本研究探讨唑来膦酸联合活性维生素D及骨化三醇对T2DOP患者骨密度、血清骨硬化蛋白及骨特异性碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase,BALP）等骨代谢指标的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2018年6月至2019年12月杭州市萧山区中医院收治的T2DOP患者92例作为研究对象，采用随机数字表法分为干预组和对照组，每组46例。其中干预组患者男30例，女16例；年龄40～65（61.54±7.65）岁；BMI 22～28（26.46±1.22）kg/m2；病程2个月至5年，平均病程（1.56±0.55）年。对照组患者男29 例，女 17 例；年龄 41～65（61.08±6.97）岁；BMI 22～28（26.64±1.05）kg/m2；病程 2 个月至 5 年，平均病程（1.68±0.62）年。两组患者性别、年龄、BMI、病程比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。纳入标准：所有患者均符合2020年美国糖尿病学会诊断标准[10]和《中国老年骨质疏松症诊疗指南（2018）》[11]，诊断结果为T2DOP。排除标准：（1）合并重要器官功能障碍或器质性变化；（2）近2周内接受过其他抗骨质疏松症治疗；（3）其他原因引起的骨代谢异常者；（4）对本研究药物过敏或存在使用禁忌证的患者；（5）临床资料不全的患者。本研究经杭州市萧山区中医院医学伦理委员会审批通过，所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者均给予对症治疗和常规降糖治疗，即口服盐酸二甲双胍片（湖南尔康制药股份有限公司，国药准字：H43020277），并进行严格的饮食控制、适当的运动；对于口服降糖药效果较差者采取肌肉注射胰岛素（江苏万邦生化医药股份有限公司，国药准字：H10890001）控制，均严格按照说明书使用。对照组患者给予活性维生素D（维生素D3，江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂，国药准字：H20067471）600 mg，1次/d，早餐后口服；骨化三醇（青岛正大海尔制药有限公司，国药准字：H20030491）0.25 μg，1 次/d，早餐或晚餐后口服，连续治疗1年。干预组患者在此基础上，先给予患者静脉滴注250 ml 0.9%氯化钠注射液（山东齐都药业有限公司，国药准字：H20113297），然后再静脉滴注5 mg唑来膦酸注射液（溶于150 ml 0.9%氯化钠注射液中，正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字：H20041346），1 次/年。

1.3 观察指标 分别于治疗前、治疗1年后抽取患者清晨空腹静脉血5 ml，EDTA抗凝管-20℃储存，离心，取上清液。全自动生化仪（南京颐兰贝公司）检测血清FPG、餐后2 h血糖（2 h-postprandial plasma glucose,2 h PPG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、BALP、血钙、血磷水平；放射免疫法检测骨钙素（osteocalcin,OC）水平；电化学发光免疫法检测骨吸收标志物1型胶原C端β特殊序列（β-crosslaps,β-CTX）；ELISA法检测血清骨硬化蛋白及骨保护素（osteoprotegerin,OPG）水平；骨密度仪（日本日立阿洛卡公司，型号：DCS-600EXV）检测患者股骨颈、腰椎骨L1～4、Ward三角区治疗前后骨密度情况。采用视觉模拟评分（visual analogue scale/score,VAS）评估患者的疼痛情况，由专人分别于治疗前、治疗1年后指导患者进行填写，总分0～10分，分数越高表示疼痛情况越严重。观察两组患者的不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血糖控制情况比较 两组患者治疗前后FPG、2 h PPG、HbA1C水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组治疗后FPG、2 h PPG、HbA1C水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 1。

表1 两组患者治疗前后血糖控制情况比较

2.2 两组患者治疗前后骨代谢指标比较 治疗前，两组患者骨代谢指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组患者血钙、血磷水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；但干预组患者血清OPG、BALP、骨硬化蛋白、OC水平均高于对照组，β-CTX水平低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。两组治疗后血清OPG、BALP、骨硬化蛋白、OC水平均高于治疗前，β-CTX水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（均 P＜0.05），见表 2。

表2 两组患者治疗前后骨代谢指标比较

2.3 两组患者治疗前后股骨颈、腰椎骨L1～4和Ward三角区骨密度比较 治疗前，两组患者股骨颈、腰椎骨L1～4和Ward三角区骨密度比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，干预组患者股骨颈、腰椎骨L1～4和Ward三角区骨密度均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。两组患者治疗后股骨颈、腰椎骨L1～4和Ward三角区骨密度均高于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者骨密度比较（g/cm2）

2.4 两组患者治疗前后VAS评分比较 治疗前，两组患者VAS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，干预组患者VAS评分低于对照组，且两组患者治疗后VAS评分均低于治疗前，差异均有统计学意义（均 P＜0.05），见表 4。

表4 两组患者治疗前后VAS评分比较（分）

2.5 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者均未发生严重不良反应。干预组患者首次给药时，1例出现恶心呕吐、1例出现低热，1例出现骨痛感，经对症治疗后症状均消失；对照组患者1例出现低热，1例出现骨关节痛，经对症治疗后症状均消失；两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.421，P＞0.05）。

3 讨论

2型糖尿病是临床上较为常见的全身性代谢性疾病，其发病率随着患者年龄的增加而升高。T2DOP是糖尿病患者的常见并发症，病因较为复杂，尚未完全明确，但临床普遍认为与遗传、营养功能、糖代谢异常、无机盐代谢紊乱等因素有关，患者主要表现为骨代谢异常、组织微量结构破坏、骨脆性增加、骨强度降低，存在较大的继发风险，严重影响患者的生活质量[12-14]。而糖尿病合并骨质疏松症的发生可能与患者微血管病变、尿钙、晚期糖基化终末产物、胰岛素以及炎症等因素有关，存在较大的治疗难度，因此，需要及时尽早地为患者提供有效的治疗。相关研究发现，多数糖尿病合并骨质疏松症患者伴有维生素D缺失，影响患者的平衡能力与正常肌肉功能[15]，因此，临床治疗中在给予控制血糖和补钙的同时，需额外对患者进行维生素D补给。唑来膦酸是一种双膦盐酸，是临床上防治骨质疏松症的常用药，可通过阻断甲羟戊酸通路诱导破骨细胞凋亡，从而达到防止骨流失的目的，持续给药1～3年可有有效降低患者发生骨质疏松性骨折的风险[16]。本研究在补钙和补充维生素D3的基础上额外给予唑来膦酸治疗，取得了一定的临床预期。

本研究显示，两组患者治疗前后FPG、2 h PPG、HbA1C水平比较差异均无统计学意义，说明经过1年的干预，两组患者血糖均较为平稳且未见差异，提示唑来膦酸不会影响糖尿病患者的血糖控制。治疗后，两组患者血钙、血磷水平比较差异均无统计学意义，说明唑来膦酸不会影响患机体的钙、磷水平。但治疗后，干预组患者血清OPG、BALP、骨硬化蛋白、OC水平均高于对照组，β-CTX水平低于对照组，这提示干预组患者骨代谢情况得到了改善，这更利于骨细胞的修复和骨量的增加，同时抑制了破骨细胞的活性，避免了骨流失。此外，治疗后两组患者股骨颈、腰椎骨L1～4和Ward三角区骨密度均有所改善，其中干预组患者骨密度改善效果更佳。充分表明联合唑来膦酸能进一步提高患者治疗后骨密度，改善患者预后。可能是由于唑来膦酸可进入破骨细胞，阻断破骨细胞内甲羟戊酸通路，抑制法尼焦磷酸合成酶活性，发挥诱导、促进破骨细胞凋亡的作用，同时能降低骨质吸收水平，促使羟基磷石灰晶体沉积到类骨质中形成正常骨质[17]，利于骨质的生成。此外，唑来膦酸含有二氮咪唑杂环结构，可有效提高其结合骨质表面的能力，有助于增强骨质破坏部位药物吸收作用，进而增强药物治疗效果[18]。治疗后，干预组患者VAS评分低于对照组，且两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示唑来膦酸联合活性维生素D及骨化三醇能够有效改善患者的疼痛情况且不良反应较小，安全性较高。

综上所述，唑来膦酸联合活性维生素D及骨化三醇能有效改善T2DOP患者血清骨硬化蛋白及骨代谢指标的表达情况，提高患者的骨密度，临床疗效显著且具有一定的安全性。