乌灵胶囊治疗睡眠障碍有效性及安全性Meta分析

马素亚 李婷 魏明清 倪敬年 徐筱青 王旭 姚璇 周英奕 时晶

摘要 目的：系统评价乌灵胶囊治疗睡眠障碍的有效性及安全性。方法：计算机检索国家知识基础设施数据库、中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库、PubMed、Web of science和Cochrane数据库，筛选乌灵胶囊治疗睡眠障碍的随机对照试验，检索时间自建库至2021年2月。由2名研究员独立筛选文献、提取资料及评价文献质量，使用Stata 15软件进行Meta分析。结果：共纳入22个随机对照试验， 854例患者，其中观察组943例，对照组911例。乌灵胶囊治疗睡眠障碍观察组较对照组有效率提高（Z=10.658，P=0.000），匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）降低（Z=-17.255，P=0.000），睡眠障碍评定量表（SDRS）评分降低（Z=-8.209，P=0.000），观察组不良反应发生率降低（Z=-3.102，P=0.002）。结论：乌灵胶囊治疗睡眠障碍具有较好的疗效，安全性可靠。

关键词 乌灵胶囊;睡眠障碍;失眠;Meta分析;有效性;安全性

Efficacy and Safety of Wuling Capsule in Treatment of Sleep Disorder：A Meta Analysis

MA Suya，LI Ting，WEI Mingqing，NI Jingnian，XU Xiaoqing，WANG Xu，YAO Xuan，ZHOU Yingyi，SHI Jing

（Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100007，China）

Abstract Objective：To systematically review the efficacy and safety of Wuling Capsule on sleep disorder.Methods：CNKI，CSPD，CCD，Pubmed，Web of Science and Cochrane Library were searched for randomized controlled trials on Wuling Capsule in treatment of sleep disorder which were published until February 2021.Two researchers independently screened the literature，extracted data，and assessed the literature′s quality，and Stata 15 was used for Meta analysis.Results：A total of 22 randomized controlled trials were included，involving  854 cases with 943 in treatment group and 91 in control group.Compared with the control group，the treatment group had better efficacy（Z=10.658，P=0.000） and safety（Z=-3.102，P=0.002），and lower Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）（Z=-17.255，P=0.000） and Sleep Dysfuntion Rating Scale（SDRS） scores（Z=-8.209，P=0.000） in treating sleep disorder.Conclusion：Wuling Capsule can treat sleep disorder with good efficacy and safety.

Keywords Wuling Capsule; Sleep disorder; Insomnia; Meta analysis; Efficacy; Safety

中圖分类号：R256.23文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.020

睡眠障碍是一种常见的医学疾病，临床主要表现为难以入睡、睡眠时间不足、眠浅易醒、早醒、过度嗜睡、梦游、夜惊、梦魇、睡眠中呼吸暂停等，常伴有认知功能下降等日间活动受损表现[1]。随着现代社会生活节奏加快、精神压力大等原因，睡眠障碍也越来越受关注。睡眠障碍的治疗也成为关注热点，其治疗包括药物疗法和非药物疗法[2]。在药物疗法中，中医药疗法以其高效安全而受到众多医师青睐。临床研究报道乌灵胶囊对睡眠障碍有较好疗效。乌灵胶囊是从乌灵参中分离出的乌灵菌粉，乌灵菌粉中包含微量元素、氨基酸、甾醇、多糖、腺苷、维生素等多种有效成分，具有健脑、养心及安神等功效[3-4]。现代药理研究表明，乌灵胶囊具有调节神经系统和免疫内分泌系统功能的作用，广泛应用于神经精神疾病如睡眠障碍等[5]。本研究对乌灵胶囊治疗睡眠障碍进行疗效及安全性的系统评价，为临床乌灵胶囊的应用及睡眠障碍的治疗提供参考。

资料与方法

1. 文献检索 计算机检索国家知识基础设施数据库（简称中国知网，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（简称万方数据库，China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（简称维普资讯，Chinese Citation Database，CCD）、PubMed、Web of science和Cochrane Library，检索乌灵胶囊与睡眠障碍相关临床研究。中文检索词为“乌灵胶囊”“睡眠障碍”“失眠/不寐”“嗜睡/多眠”。英文检索词为“Wuling capsule”“insomnia”“sleep disorder”“ahypnosis”。检索方式采用主题与摘要相结合的方式。2D4158CE-F34A-4EE2-AEA7-3E1366F33F31

1.2 纳入标准

1.2. 研究类型 随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCTs）。

1.2.2 研究对象 临床诊断为睡眠障碍的患者，年龄≥18岁，国籍、种族、病程不限。

1.2.3 干预措施 观察组用药为乌灵胶囊或乌灵胶囊联合常规治疗，对照组为常规治疗或安慰剂。

1.2.4 质量评价标准 使用Cochrane手册提供的偏倚风险评价工具对纳入文献进行质量评价。具体包括：随机方法、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源。符合上述6条质量标准则纳入充分的范畴，质量为A级;上述1条描述不清楚的纳入部分满足的范畴，质量为B级;上述1条未清楚描述的或存在偏倚的风险，质量为C级[6]。

1.2.5 结局指标 临床有效率、匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）、睡眠障碍评定量表（Sleep Dysfunction Rating Scale，SDRS）、不良反应发生率。

1.3 排除标准 排除非RCTs试验、观察组药物存在其他中药、数据不全或不能提取的文献。

1.4 诊断标准 睡眠障碍诊断标准符合以下诊断标准之一：1）《中国精神疾病分类与诊断标准》;2）《中华医学会精神科分会精神障碍诊断标准CCMD-3》;3）《美国精神障碍诊断与统计手册》;4）《中国失眠障碍诊断与治疗指南》;5）《精神障碍诊断与统计手册（DSM-Ⅳ）》;6）《中医病证诊断疗效标准》;7）《国际疾病分类和相关健康问题统计分类》;8）《中药新药临床研究指导原则》;9）《ICD-10精神与行为障碍分类》;10）《中国成人失眠诊断与治疗指南》。

1.5 资料提取 筛选文献后提取内容包括第一作者及出版年份、样本量、年龄、睡眠障碍类型、病程、观察组干预措施、对照组干预措施、疗程、有效率、不良反应。

1.6 统计分析 采用Stata 15软件进行Meta分析。计量资料采用均值（Mean）和标准差（s）为效应值，计数资料采用比值比（OR）为效应值。Q检验及I2值评估研究间的异质性（检验水准为α>0.1或I2<50%）。研究间异质性差异无统计学意义时采用固定效应模型，差异有统计学意义采用随机效应模型。

2 结果

2. 文献检索结果 通过检索共获得595篇研究，查重后剩余230篇研究。阅读全文过程中剔除208篇，最终纳入文献22篇。见图1。

2.2 纳入研究表 共纳入22个RCTs，共纳入 854例患者，其中观察组943例，对照组911例，患者平均年龄47.14岁。纳入研究基本信息见表1。纳入研究各结局指标报告值见表2。

2.3 质量评价 纳入的22篇文献均报告采用随机分组，其中7项研究具体报告了随机分组的方法[5，17-20，23，27];1项研究为双盲研究[5];1项研究报告了分配隐藏[5];3项研究描述了数据的完整性[5，10，18];1项研究描述了选择性报告研究结果[5];15项研究均基线可比[5，7-10，12，14-16，19-21，23-24，27]。纳入研究的风险偏倚评价情况见表3。

2.4 结局指标基线一致性检验 本研究对PSQI、SDRS结局指标进行基线一致性检验，结果显示观察组与对照组之间PSQI基线（P=0.872 8）及SDRS基线（P=0.059 1），差异均无统计学意义。

2.5 Meta分析结果

2.5. 有效率分析 共20项研究报告了乌灵胶囊的有效率[7-14，16-27]，组间异质性差异无统计学意义（P=0.583，I2=0.0%），使用固定效應模型，结果显示乌灵胶囊对睡眠障碍（失眠）有较好的疗效（Z=10.658，P=0.000）。对疗程、观察组是否单用乌灵胶囊及原发继发进行亚组分析，结果显示长疗程（Z=6.967，P=0.000）、短疗程（Z=7.127，P=0.000）、原发性（Z=6.538，P=0.000）、继发性（Z=8.407，P=0.000）、单用（Z=5.767，P=0.000）、联用（Z=8.957，P=0.000）均显示出明显疗效。长疗程（OR=7.67，95%CI为4.32～13.61）较短疗程（OR=4.09，95%CI为2.78～6.03）疗效更好。见图2。敏感性分析结果见图3。漏斗图结果见图4。

2.5.2 不良反应的比较 14项研究报告了乌灵胶囊的不良反应[5，8，10，13-14，16-19，21，23，25-27]，其中，8项研究报告了不良反应发生率[5，16-19，23，25，27]，4项报告了不良反应症状的患者例数[8，10，13，21]，2项研究不良反应发生率为0[14，26]。Meta分析结果显示，观察组较对照组不良反应降低（Z=-3.102，P=0.002），组间异质性较低（P=0.000，I2=67.4%）。以不良反应发生率和不良反应患者例数做亚组分析，结果显示率亚组观察组与对照组差异无统计学意义（Z=-1.683，P=0.092），人数亚组观察组较对照组不良反应率降低（Z=-6.839，P=0.000）。使用随机效应模型对不同疗程、单用或联用、原发或继发进行亚组分析，结果显示长疗程（Z=-2.416，P=0.016）、联用（Z=-2.953，P=0.003）、继发（Z=-2.653，P=0.008）亚组中观察组不良反应较对照组降低。短疗程（Z=-1.863，P=0.062）、原发（Z=-1.590，P=0.112）、单用（Z=-1.120，P=0.263）亚组观察组不良反应较对照组差异无统计学意义。见图5。敏感性分析结果见图6。

2.5.3 PSQI总评分值比较 14项研究报告了乌灵胶囊PSQI总评分值[5，9-10，12，14，16，18-21，23-24，26-27]，组间异质性有统计学意义（P=0.000，I2=96.3%）。对疗程、是否联合用药、睡眠障碍的分类等因素做亚组分析，结果显示观察组较对照组PSQI值明显降低，各亚组间异质性差异有统计学意义。见图7。2D4158CE-F34A-4EE2-AEA7-3E1366F33F31

2.5.4 SDRS值比较 3项研究涉及乌灵胶囊SDRS值[9-10，12]，组间异质性无统计学意义（P=0.452，I2=0.0%），使用固定效应模型。结果显示观察组较对照组SDRS值明显降低（Z=-8.209，P=0.000）。见图8。

3 讨论

睡眠障碍是指睡眠-觉醒过程中出现的各种功能障碍，睡眠质量下降是常见主诉。睡眠障碍可以分为器质性睡眠障碍和非器质性睡眠障碍，主要包括失眠、嗜睡、夜惊症等[30]。失眠诊断以睡眠障碍为主要症状，睡眠障碍每周至少发生3次并持续1个月以上，伴精神活动效率下降，或妨碍社会功能等。嗜睡的诊断主要包括白天睡眠过多，持续1个月以上，排除其他原因引起的嗜睡。夜惊的诊断主要包括幼儿在睡眠中突然惊醒、哭喊、伴惊恐表情和动作，伴自主神经功能症状，通常在晚间睡眠后较短时间发作，每次发作持续1～10 min，发作后对发作时体验完全遗忘等[31]。在本研究中，通过对相关数据库关于“乌灵胶囊”及“睡眠障碍”的检索，最终纳入睡眠障碍类型均为“失眠”。可能原因为失眠类型相比其他睡眠类型更为多发与常见，临床研究也更多。

失眠分为原发性失眠和继发性失眠。原发性失眠即失眠症，是一种以失眠为主的睡眠质量不满意状况，其他不适如多梦易醒、早醒、疲乏均继发于失眠。继发性失眠是由心理、生理或环境因素引起的失眠，常见焦虑症、抑郁症、躯体疼痛性疾病以及某些药物或食物应用等[32]。在本研究中对纳入研究进行了原发性及继发性的分类。因纳入研究有限，若失眠合并其他内科疾病，在进行亚组分析时并入繼发性失眠类型。有效率的Meta分析结果显示，乌灵胶囊治疗原发性失眠与治疗继发性或合并病失眠的临床效果基本一致。在不良反应发生率结果上，原发性失眠较继发性失眠不良反应发生率减低，可能原因为继发性失眠亚组多联合使用其他药物，如王轶虎等[20]精神分裂症失眠患者观察组联合使用了奥氮平，章涛等[25]脑梗死合并失眠患者，观察组和对照组均加用了脑梗死的常规治疗药物。而原发性失眠亚组观察组药物则相对简单，疾病病机及身体健康程度也较继发性失眠亚组好。

失眠，中医多称之为“不寐”，阴阳失和，阳不入阴为其主要病机[33]。乌灵参是一种真菌菌核，具有补心神、利尿功效，可用于治疗失眠、各种出血等疾病。乌灵胶囊是从乌灵参提取的乌灵菌粉。本研究对乌灵胶囊治疗睡眠障碍（失眠）进行Meta分析结果显示，乌灵胶囊能显著降低PSQI总评分值和SDRS值，能有效治疗睡眠障碍（失眠），降低不良反应。本研究同时对不同疗程和乌灵胶囊单用或联用对照组药物进行了亚组分析。对于不同给药疗程的研究，相比短疗程（1周、2周或4周）给药，长疗程治疗睡眠障碍（失眠）的有效率更高。长疗程不良反应发生率与短疗程比较无明显差异。短疗程给药观察组和对照组比较不良反应发生率无显著差异，可能原因为患者服药时间短。长疗程较短疗程能更明显降低PSQI总评分值。

本研究对观察组是否联用对照组药物进行亚组分析结果显示，观察组不论是单用乌灵胶囊治疗睡眠障碍（失眠）还是联用对照组阳性药，相比对照组都能显著提高有效率。单用亚组Lin等[5]的研究中对照组用药为安慰剂，是纳入研究中唯一使用安慰剂的对照组，乌灵胶囊组和安慰剂组比较，不良反应发生率无明显差异，也从侧面证明了乌灵胶囊的安全性。

本研究对SDRS值也进行了分析，结果显示观察组较对照组SDRS值明显降低。但因为共纳入3项研究未进行亚组分析。在对不良反应进行研究时，也统计了治疗不良反应量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）。但因涉及该项指标的研究一共有2项，未进行结果分析。在本研究中PSQI值各研究间异质性较大，本研究检索多篇关于PSQI的Meta分析文献[34-37]，各研究PSQI值Meta分析结果研究间异质性均较大，与本研究结果一致。

本研究纳入文献质量不高，文献质量偏倚风险评价大部分为C级，为本研究的重要不足之处。同时也提醒研究者，在进行课题设计时，一定要遵从随机对照试验原则，才能设计出高质量研究，结果也更可靠。另外本研究纳入的研究睡眠障碍诊断标准不统一，鉴于纳入研究诊断标准过多，无法进行亚组分析，也是本研究的局限性之一。本研究纳入睡眠障碍疗效无统一标准，也是本研究的不足之处。

总之，乌灵胶囊治疗睡眠障碍仍欠缺高质量随机对照研究。

参考文献

[1]Khassawneh BY，Bathgate CJ，Tsai SC，et al.Neurocognitive performance in insomnia disorder：The impact of hyperarousal and short sleep duration[J].J Sleep Res，2018，27（6）：e12747.

[2]Lowe A，Bailey M，O′Shaughnessy T，et al.Treatment of sleep disturbance following stroke and traumatic brain injury：a systematic review of conservative interventions[J].Disabil Rehabil，2020：1-13.

[3]郭吉涛.乌灵胶囊对更年期高血压妇女血压变异性、血液流变学及心理状态的影响[J].中国妇幼保健，2020，35（16）：3049-3052.

[4]Wang H，Chen H，Gao Y，et al.The effect of wuling capsule on depression in Type 2 diabetic patients[J].Biosci Rep，2020，40（2）：1-9.

[5]Lin Y，Wang XY，Ye R，et al.Efficacy and safety of Wuling capsule，a single herbal formula，in Chinese subjects with insomnia：a multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].J Ethnopharmacol，2013，145（1）：320-327.2D4158CE-F34A-4EE2-AEA7-3E1366F33F31

[6]郑宇昕，李益萍，王肖龙.丹田降脂丸对高脂血症的临床疗效及安全性Meta分析[J].世界中西医结合杂志，2018，13（8）：1049-1053.

[7]李亚明，潘永福.乌灵胶囊治疗老年失眠症[J].中国新药与临床杂志，2006，25（4）：289-291.

[8]陆伟珍.乌灵胶囊治疗焦虑性失眠临床观察[J].中成药，2008，30（12）：1734-1735.

[9]冯晓东.乌灵胶囊治疗慢性失眠症25例[J].中医研究，2008，21（5）：34-35.

[10]朱华凤.乌灵胶囊和艾司唑仑治疗失眠症对照研究[J].中国医药指南，2009，7（12）：81-82.

[11]张文涛，何少平，崔应麟.乌灵胶囊治疗心肾不交型失眠的临床疗效观察[J].中医临床研究，2011，3（22）：36-37.

[12]黄熙涯，杨丽萍，沈波.乌灵胶囊治疗失眠症临床疗效观察[J].上海中医药杂志，2011，45（9）：46-47.

[13]蒋慧，林海.乌灵胶囊合盐酸帕罗西汀治疗抑郁症失眠30例[J].现代中医药，2011，31（5）：32-33.

[14]金曦.乌灵胶囊治疗原发性失眠的临床观察[J].中国医学工程，2012，20（2）：52-53.

[15]曾灶昌，黃忠武.乌灵胶囊治疗失眠症疗效观察[J].实用中医药杂志，2013，29（7）：577-578.

[16]陈娟燕.乌灵胶囊和艾司唑仑治疗失眠症对照研究[J].浙江中西医结合杂志，2014，24（4）：318-319.

[17]陈旻.乌灵胶囊联合科素亚治疗更年期高血压合并失眠的临床疗效分析[J].中华全科医学，2015，13（4）：588-589.

[18]杨劲松，刘禹潇.乌灵胶囊与帕罗西汀联合治疗广泛性焦虑症失眠临床观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2015，13（7）：930-932.

[19]邢效如，赵新春，王魁恩，等.乌灵胶囊联合帕罗西汀对广泛性焦虑症伴失眠患者的疗效及安全性[J].精神医学杂志，2016，29（4）：290-292.

[20]王轶虎，崔力军，潘鑫，等.乌灵胶囊联合奥氮平对精神分裂症患者睡眠质量的影响[J].中华中医药学刊，2018，36（1）：245-247.

[21]曾奕彬，崔娟，李淑云.乌灵胶囊治疗抑郁症伴失眠的临床效果研究[J].白求恩医学杂志，2019，17（2）：117-119.

[22]刘颖，詹继东.乌灵胶囊治疗焦虑性失眠临床观察[J].中国社区医师，2019，35（25）：86.

[23]刘云英，苏林龙，胡薇.乌灵胶囊联合艾司唑仑治疗广泛性焦虑症失眠的疗效观察[J].中医临床研究，2020，12（1）：108-111.

[24]徐亚辉，张晓洋.乌灵胶囊与艾司唑仑联合治疗广泛性焦虑症失眠的效果分析[J].药品评价，2020，17（11）：24-26.

[25]章涛，徐珲，丁晔.乌灵胶囊联合谷维素片治疗急性轻度脑梗死伴失眠效果观察[J].中国乡村医药，2020，27（23）：15-16.

[26]陈永华，张波，黄为，等.乌灵胶囊联合右佐匹克隆治疗心肾不交型失眠临床观察[J].安徽中医药大学学报，2021，40（1）：18-21.

[27]占芬芬，丁陈权.乌灵胶囊联合阿普唑仑片治疗2型糖尿病失眠症临床研究[J].新中医，2020，52（3）：63-65.

[28]陈丽英许德盛卢锦花.复方枣仁胶囊治疗失眠的疗效观察[J].辽宁中医杂志，2002，39（11）：669-670.

[29]夏娟，陈其文，邓青龙，等.百乐眠治疗失眠的疗效和安全性的Meta分析[J].临床神经病学杂志，2017，30（4）：245-250.

[30]刘成章，罗雪娟.ICD-10编码在睡眠障碍中的应用[J].世界睡眠医学杂志，2020，7（1）：173-175.

[31]李鹏翔，刘诗翔.睡眠障碍诊断与治疗研究进展[J].疑难病杂志，2007，6（9）：571-573.

[32]李岩，侯彦波，王红，等.原发性与继发性失眠患者睡眠质量与焦虑抑郁情绪的研究[J].吉林医学，2009，30（19）：2264-2267.

[33]帅文昊，杨颖，张珊珊，等.基于数据分析挖掘中医治疗失眠的用药规律[J].湖南中医杂志，2021，37（1）：117-119.

[34]李美林，吴林玲.针刺治疗更年期失眠临床疗效的Meta分析[J].中华针灸（连续型电子期刊），2020，9（4）：165-170.

[35]张巍献，路淑淑，何云鹏，等.唑吡坦与阿普唑仑治疗失眠症有效性与安全性的Meta分析[J].精神医学杂志，2020，33（5）：363-366.

[36]Yan S，Tian Z，Zhao H，et al.A meta-analysis：Does vitamin D play a promising role in sleep disorders？[J].Food Sci Nutr，2020，8（10）：5696-5709.

[37]郭凯航，于姚，郭蓉娟.滋阴降火安神法治疗失眠阴虚火旺证疗效Meta分析[J].世界中西医结合杂志，2020，15（6）：1013-1020.

（2021-02-23收稿 本文编辑：孙昊）2D4158CE-F34A-4EE2-AEA7-3E1366F33F31