银屑病合并肥胖的发病机制与治疗研究进展

张中华,闫小宁,黄雪英,吴 迪

(1陕西中医药大学第一临床医学院中医系,咸阳 712046;2陕西省中医医院皮肤科;*通讯作者,E-mail:yanxiaon2005@126.com)

银屑病是T细胞介导的常见免疫性疾病,曾被认为是一种单纯的皮肤病,但近年来大量文献表明,银屑病极易合并其他代谢性疾病,比如肥胖、高血压、高血糖、高脂血症、心血管疾病等[1,2]。肥胖是银屑病极易并发的一种疾病,由于肥胖患者自身的不重视及治疗方案不完善,使得肥胖在银屑病的临床治疗中极易被忽略。早在1986年Lindegård[3]就提出女性银屑病患者的肥胖患病率显著高于男性。2019年,Budu-Aggrey等[4]通过孟德尔随机化研究发现体质量指数(BMI)与银屑病的发病有因果关系,BMI每增加一个单位,患银屑病的风险增加9%,此后也有学者从皮肤病学的实验视角提出银屑病与肥胖密切相关[5]。

影响银屑病疗效的关键在于患者的年龄、皮损面积、治疗前的反应、疾病的严重程度、日常的生活习惯以及相关的合并症。作为银屑病合并症之一的肥胖,因其不良的生活习惯极大影响了银屑病治疗方案的选择。目前银屑病的常用治疗方案主要以口服与外用药物治疗为主[6],近年新型的通过阻断银屑病炎症中起关键作用的细胞因子或受体而发挥治疗作用的生物制剂疗法,以其便利性及高效性逐渐成为主流治疗方案[7]。

虽然针对银屑病及其合并症的疗法在不断改进与完善，但大多数的治疗方案均以单一银屑病为主，而针对银屑病并发有其他疾病的治疗方案并没有系统阐述，这使得医师在临床治疗方案选用上受到了极大的限制。近年来，针对常规治疗效果不佳的银屑病患者常推荐使用生物制剂治疗[7]，但有研究表明，固定剂量的肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂在被诊断为银屑病合并有肥胖或超重的患者中的疗效降低，并推测其原因可能与肥胖患者脂肪组织中TNF-α表达和分泌增加有关[8,9]；虽然IL-17抑制剂、IL-23抑制剂和IL-12/23抑制剂的随机对照临床试验治疗结果显示，银屑病患者的疗效与患者体质量是否变化无关[10,11]，但这仍然对银屑病合并肥胖的患者在临床用药选择上制造了一定的困难。本文将从银屑病合并肥胖的发病机制与治疗方案出发，对银屑病与肥胖之间的关系进行系统综述，并对临床医师治疗银屑病合并肥胖的患者提供治疗选择。

1 银屑病合并肥胖的发病机制

银屑病合并肥胖的发病机制较为复杂,研究者在对两种疾病间关系不断深入研究后,以机体炎症为关键点,分别从免疫因素、脂肪组织炎症和遗传因素将银屑病与肥胖的发病机制相串联,以便临床医师更好地了解银屑病合并肥胖患者的产生。

1.1 免疫因素

银屑病的免疫发病机制很大程度上是基于IL-17/IL-23轴的关键作用[12]。当机体免疫失调后,表皮和真皮中的树突状细胞数量增加,活化后的树突状细胞产生TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-20和IL-23等,它们驱动T细胞向Th1、Th17以及Th22分化,分化后的细胞因子会促使炎症的持续发生、角质形成细胞的活化、细胞的损伤和皮肤屏障破坏,最终表现为银屑病样皮损[13,14]。而肥胖患者的脂肪组织会诱导IL-6的产生,并在诱导过程中促进T细胞亚群的扩张,增加IL-17A的分泌,进而产生炎症反应,最终参与了银屑病的发病机制[15](见图1)。

1.2 脂肪组织炎症

肥胖是一种炎症状态,其中肥大脂肪细胞、活化的前脂肪细胞和浸润的免疫细胞都有助于增加脂肪因子和全身游离脂肪酸的水平。脂肪细胞分泌的大量脂肪细胞因子,通过浸润促炎巨噬细胞、加速脂肪分解等产生低级别炎症[16]。有学者[17]对寻常型银屑病患者队列进行了相关分析,明确指出血清游离脂肪酸水平是与银屑病炎症严重程度相关的唯一代谢因子,也与银屑病表皮厚度和促炎因子的表达有关,但目前尚不清楚与游离脂肪酸结合的受体及其产生促炎活动的机制。肥胖患者日常摄入大量含有饱和脂肪酸的高脂饮食,不仅能够直接刺激促炎细胞因子的表达,也会通过激活toll样受体结合胞质表皮脂肪酸结合蛋白从而激活视黄酸受体,刺激CD11c+巨噬细胞分化以及增加神经酰胺的合成来刺激促炎细胞因子的表达[18](见图2)。无疑肥胖患者在银屑病的发病率与严重程度上都较普通银屑病患者更高[18],但现有证据很难证明银屑病与肥胖产生的先后顺序。

机体免疫失调与肥胖患者的脂肪细胞均可诱导IL-6的产生,进而促进T细胞分化,引起炎症,最终导致银屑病与肥胖图1 银屑病合并肥胖的免疫因素

肥胖患者的脂肪细胞会浸润促炎巨噬细胞直接引起炎症,体内的游离脂肪酸以及摄入的饱和脂肪酸会通过不同的方式刺激产生促炎细胞因子,进而产生炎症,最终通过炎症将肥胖与银屑病紧密相连图2 肥胖通过脂肪组织炎症引起银屑病

1.3 遗传因素

国内外研究表明,遗传因素是导致银屑病与肥胖的发病因素之一[18,19],全基因组关联研究(GWAS)已经确定了大约50个与银屑病风险相关的基因位点[20],也有大量证据支持肥胖中存在遗传基因与环境之间的相互作用[19],但很少有研究分析肥胖遗传易感性的潜在媒介,对银屑病并发肥胖的易感基因报道则更加缺乏。

全基因组关联研究(GWAS)发现,携带脂肪量和肥胖相关基因(FTO)风险等位基因的人可能有过度肥胖和代谢紊乱的倾向[21]。许多FTO单核苷酸多态性已被报道与肥胖密切相关[22]。Tupikowska-Marzec等[23]采集波兰197名银屑病患者的血液样本进行生化和遗传分析,所有患者进行FTO基因rs9939609变异的基因分型,在利用小序列法行SNP鉴定后,作者认为携带FTO基因rs9939609风险等位基因的银屑病患者并发肥胖的风险与银屑病严重程度均增加,并可能发生肥胖诱导的胰岛素抵抗(见图3)。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一种特殊的受体，可以检测游离饱和酸衍生的信号分子。PPAR-γ基因的缺失会抑制甾醇的合成并增加干扰素-β(interferon-β)的产生，这反过来又会抑制脂多糖刺激的巨噬细胞中IL-1α和IL-1β的转录，导致患者产生肥胖[18]。PPAR-γ基因也会通过抑制白细胞介素(IL)-17基因的转录，从而抑制血管内皮生长因子的产生，缓解银屑病血管内皮细胞的发育，减轻机体的炎症反应[24](见图3)。而激活PPAR-γ需要Th2细胞因子的配合[25]以及Th1响应下的调节[26]。因此，PPAR-γ起到抗银屑病及其合并症的抗炎作用。该基因的多态性在脂质和葡萄糖代谢的调节中起着关键作用，PPAR-γ基因的变异与肥胖和严重的胰岛素抵抗也有关[27]。Seleit等[28]通过对45名银屑病患者与45名健康人的PPAR-γ基因深入研究后发现PPAR-γ基因多态性会增加银屑病的风险，并且银屑病患者的肥胖患病率更高。

携带脂肪量和肥胖相关基因(FTO)rs9939609风险等位基因的银屑病患者并发肥胖的风险更高,PPAR-γ基因的缺乏会从增加血管内皮生长因子与抑制甾醇的合成、IL-1α和IL-1β的转录方面引起银屑病与肥胖图3 银屑病合并肥胖的遗传因素

2 治疗方案

临床医师在对银屑病合并肥胖患者进行治疗时,不仅要以减轻和修复银屑病患者的皮损作为患者的治疗目标,更要考虑到由于患者自身肥胖所带来的对银屑病治疗疗效和治疗方案选择的干扰。现有研究已充分说明肥胖不仅会降低治疗银屑病药物的疗效,增加药物的不良反应[29],并且由于肥胖而产生的炎症会加剧银屑病皮损的严重程度。因此采用恰当的减肥方式对缓解银屑病的严重程度,提高疗效有积极的影响。下文主要通过介绍改变生活方式、调整饮食方案、改善肠道菌群以及必要时的特殊手术治疗为临床医师治疗银屑病合并肥胖患者提供参考。

2.1 改变生活方式

银屑病病程较长,极易反复发作,患者往往会出现不同程度的心理障碍,如消极、焦虑、悲观、抑郁等,这些消极情绪往往严重影响患者的生活质量[30],而肥胖患者也会由于外观影响导致负面情绪的堆积,因此患者需学会改变自身的生活模式,尽量避免吸烟、饮酒以及缺乏运动等不良生活习惯,适当进行光照及洗浴[31],合理调节自身情绪,以便于增强银屑病及肥胖的治疗与预后效果。

2.2 调整饮食方案

高脂饮食不仅引起肥胖,更会对银屑病的严重程度产生消极影响[18]。因此,在银屑病的管理中,通过改变饮食结构或调整进食模式,可以在一定程度上减轻银屑病患者的体重,改善疾病的控制情况以便获得更好的治疗效果[32]。

银屑病合并肥胖的患者可以选择高脂肪、高蛋白质、低碳水化合物的生酮饮食或以水果、蔬菜、谷物和橄榄油为主的地中海饮食。前者可帮助复发性银屑病患者的系统治疗产生快速反应[33],后者会减轻患者的心血管危险因素[34,35],降低肥胖的风险[36]。调整进食模式为禁食时间16 h,喂食时间8h的间歇性禁食也可以预防糖尿病的发生[37],一定程度上降低银屑病患者的银屑病皮损面积及严重程度指数(psoriasis area and severity index,PASI)[38]。

2.3 改善肠道菌群

无论是皮肤还是肠道菌群都是十分复杂的生态系统,肠道菌群与宿主保持共生关系。肠道微生物群可以通过影响宿主免疫系统,使机体免疫耐受环境抗原,保护宿主免受潜在病原体的侵害[32]。针对银屑病合并肥胖的患者也可以通过改善肠道菌群来改善银屑病,也减少肥胖的发生。以益生菌为例,有学者表明益生菌对饮食引起的肥胖症有保护和改善作用[39],一项实验研究也表明益生菌可以通过调节肠道菌群,改善和缓解银屑病小鼠的症状[40]。

2.4 特殊手术治疗

对于极度肥胖患者或通过其他方式无法达到减肥目的的患者必要时可选用手术治疗。目前常见的减肥手术包括胃绑带术、胃分流术及胃切除术等。在一项基于人群的队列研究中发现[41],胃分流术对银屑病和银屑病关节炎的风险降低和预后改善有显著影响,而胃绑带术可能是由营养摄入和/或体重减轻的术后差异,以及激素分泌的差异,使炎症调节异常而对银屑病并无明显作用。一项对银屑病合并肥胖的患者行胃分流术后的研究报告表明39.4%(13/33)的患者在减肥手术后几个月表现出银屑病的改善,且改善情况与术后减重程度直接相关[42]。因此对于银屑病合并肥胖的患者,如果必须进行减肥手术,胃分流术可能是一个比较好的选择。

3 结论

现有的发病机制研究从免疫、炎症、基因等方向将银屑病与肥胖进行串联,可以肯定的是,银屑病患者极易合并肥胖,肥胖也会对银屑病的严重程度与预后情况产生消极影响,但更详细准确的发病机制仍需进一步的研究。不可否认的是,近年来银屑病合并肥胖的患病率在逐渐上升,临床医师在诊治银屑病患者时要注重筛查合并有肥胖症的情况,积极对患者进行健康生活方式与饮食习惯的宣教,争取做到早发现、早治疗,以期提高对银屑病合并肥胖患者的治疗效果和生活质量。