雷贝拉唑致急性肾损伤的文献分析Δ

韩 强，张新然，杭永付，谢 诚，徐德宇，沈 蕾，吴登科#

(1.苏州大学附属第一医院药学部，江苏 苏州 215006； 2.天津市第一中心医院药学部，天津 300192； 3.苏州大学附属第一医院肾内科，江苏 苏州215006)

质子泵抑制剂(PPI)因疗效肯定而被广泛用于治疗酸相关性胃肠道疾病，以及预防糖皮质激素或非甾体抗炎药所致消化道出血的不良反应，但值得关注的是，临床中超过50%的PPI(包括奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑等)存在不合理使用情况[1]。近年来，PPI相关肾损伤的报道逐渐增多，已成为药物性急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis，AIN)的第二大病因，以奥美拉唑最为多见，并且部分患者会进展为一定程度的慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)或终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)[2-3]。因此，加强对PPI致急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的认识，有助于临床尽早诊治和延缓肾损伤进展。雷贝拉唑因其部分经非酶途径代谢，是存在较少药物相互作用的PPI口服剂型，目前尚未见对雷贝拉唑引起AKI的病例分析报道。本研究拟对雷贝拉唑导致AKI的病例报道文献进行回顾性分析，总结病例特点，为临床安全使用雷贝拉唑提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)国内外公开发表的病例报道；(2)雷贝拉唑导致AIN，符合药品不良反应的判断标准[4]；(3)病例概述相对完整，至少包括雷贝拉唑的用法与用量、发病时间、临床特点、血肌酐水平变化情况和临床治疗转归；(4)排除综述性文献、临床研究文献和重复文献。

1.2 文献检索策略

以“Rabeprazole”“Proton pump inhibitor”“Acute interstitial nephritis”“Acute kidney injury”“AIN”“AKI”和“PPI”为检索词，检索MEDLINE数据库；以“雷贝拉唑”“质子泵抑制剂”“急性间质性肾炎”和“急性肾损伤”为检索词，检索中国知网、万方数据库和维普数据库。检索时间为建库至2021年7月6日。

1.3 资料提取与分析

筛选纳入的病例报道，提取作者、发表年限，患者性别、年龄、雷贝拉唑的用法与用量、疗程、联合用药情况、发病时间、肾活检结果、临床特点、临床处理和转归等信息，并进行统计和描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共获得194篇文献，去除无关文献和重复文献，并阅读全文，最终纳入7篇文献[5-11]；共7例患者，其中国内报道3例，国外报道4例。

2.2 患者的基本特征和临床特点

7例患者年龄分布于57～84岁，平均(66.6±10.1)岁；男性患者4例(占57.1%)，女性患者3例(占42.9%)。雷贝拉唑日剂量主要为10～20 mg，仅1例患者为40 mg，用药疗程为2 d至6个月。6例患者临床表现无发热、皮疹等系统性过敏表现，通常为疲劳、恶心[5，7-11]，仅1例患者服用雷贝拉唑后出现发热、寒战、尿频和头痛症状[6]；1例患者有口干、大便干燥和体重下降症状[9]；1例患者因横纹肌溶解出现肌肉酸痛[10]。实验室检查结果均提示尿隐血、蛋白尿、贫血、血肌酐水平升高及血尿素氮水平升高等。6例患者进行了肾活检，其中5例肾活检结果为AIN，1例肾活检结果为急性肾小管损伤；另1例患者为横纹肌溶解引起的AKI，见表1。

表1 雷贝拉唑致AKI的病例情况Tab 1 Reports of AKI induced by rabeprazole

2.3 患者的治疗及转归

7例患者出现AKI时血肌酐水平为113～469 μmol/L[平均(267.7±107.7)μmol/L]；4例患者基线血肌酐水平为78～112 μmol/L[平均(90.0±15.6)μmol/L]；5例患者使用糖皮质激素治疗，其中1例使用甲泼尼龙500 mg静脉冲击剂量治疗3 d后口服泼尼松1 mg/kg持续5 d，3例口服泼尼松20～50 mg，1例口服甲泼尼龙32 mg；随访10 d至18个月，患者血肌酐水平恢复至97～150 μmol/L[平均(118.5±21.5)μmol/L]，所有病例经停药、对症或糖皮质激素治疗后血肌酐水平均明显降低，降幅为9%～70%(平均49.7%±21.2%)，见表1。

3 讨论

AKI表现为肾功能的急性减退，由多种不同病因引起，包括肾前性氮质血症、肾性(肾小管坏死、AIN、急性肾小球和血管性肾脏病)和肾后性梗阻性肾病[12]。一项纳入4项队列研究和5项病例对照研究的系统评价/Meta分析结果表明，使用PPI的患者发生AKI、AIN、CKD和ESRD的风险显著增加[13]。Chen等[14]报道，雷贝拉唑导致AKI死亡率为15.35%，高于其他PPI。本研究对雷贝拉唑致AKI的病例进行分析，有利于促进雷贝拉唑的安全使用。

3.1 危险因素及临床特点

雷贝拉唑致AKI的临床特点方面，新西兰的一项大型病例对照研究结果发现，高龄(>60岁)为PPI致AIN的危险因素，且与过去使用PPI相比，近期使用PPI的AIN风险显著增加[15]。本研究中，患者年龄为57～84岁，平均(66.6±10.1)岁，与上述研究结果相符。Chen等[14]发现，雷贝拉唑致AKI的平均发生时间为用药后9 d(3～25 d)；Praga等[16]报道，雷贝拉唑致AKI的发生时间为用药后1周至9个月，通常在10～11周，停药后再次接触致病药物发病较为迅速。本研究结果发现，雷贝拉唑致AKI发生在用药后2 d至6个月，停药5周后也可发生。AIN的典型表现为发热、皮疹、血肌酐水平升高、嗜酸性粒细胞增多、白细胞管型、管状蛋白尿、血尿、贫血及电解质紊乱等，由此可见，雷贝拉唑引起AKI的发生时间段很宽，提示临床需要及时复查。肾活检是诊断AKI类型的“金标准”。本研究的7例患者中，5例为AIN，1例急性肾小管损伤，1例未进行肾活检，可见雷贝拉唑引起AIN更为常见。

3.2 治疗措施

雷贝拉唑相关性AKI的发病机制并不明确，可能与雷贝拉唑介导的免疫炎症造成的肾毒性有关[17]。关于PPI致AIN的治疗仍存在争议。糖皮质激素有效性的证据来源于回顾性研究，研究结果支持糖皮质激素在肾功能恢复和预防长期透析中的潜在获益[18]。一旦发生AIN，应尽早停用可疑药物，对符合条件的患者尽早进行肾活检，以判断预后；间质纤维化/肾小管萎缩>75%和显著肾小球硬化的患者，尤其血糖控制不稳定的患者，避免使用糖皮质激素。文献报道，从AIN发生至开始糖皮质激素治疗的时间间隔越长，肾功能恢复率越低，因此，应明确诊断后在1～2周内尽早使用糖皮质激素[18]。糖皮质激素使用剂量和疗程：甲泼尼龙250～500 mg/d静脉给药，序贯口服1 mg/(kg·d)；或直接口服泼尼松1 mg/(kg·d)，疗程1～1.5个月。本研究的7例患者中，5例患者使用糖皮质激素治疗，随访10 d至18个月，血肌酐水平降幅为9%～70%(平均49.7%±21.2%)；1例发生AIN的患者未使用糖皮质激素治疗，18个月后血肌酐水平降低约50%，时间明显长于使用糖皮质激素的患者，本研究结果也支持AIN尽早使用糖皮质激素治疗。

3.3 本研究的局限性

本研究的局限性：(1)雷贝拉唑致AIN的报道较为少见，需要扩大样本量探讨发病时间、危险因素及临床特点等；(2)部分病例资料存在缺失，如缺少基线血肌酐水平，随访及转归时间由于各种原因中断，不能准确评估患者肾功能预后情况。

综上所述，本研究结果提示：(1)雷贝拉唑致AKI易感人群多为中老年人，男性占比略高于女性；(2)发病时间段长，停药后仍可发生；(3)临床表现多样，通常表现为疲劳、恶心、尿隐血、蛋白尿、贫血、血肌酐水平及血尿素氮水平升高等；(4)及时停药、尽早予以糖皮质激素治疗后，肾功能明显改善。对于PPI所致AIN的预防，临床医师及药师应严格把握适应证，避免联合应用其他肾毒性药物，定期监测肾功能和观察临床症状。在临床实践工作中，一方面，药师应协助医师主动排查PPI引起的药源性疾病关联性，发挥早期发现和规范治疗的优势；另一方面，药师应对患者加强安全用药教育，提醒患者服用药物期间出现任何不适应及时就医。