Ce-TZP/Al2O3 复相陶瓷在口腔医学领域的临床应用与进展*

闫晶煜 李 冰

氧化锆陶瓷材料具有色泽美观、生物相容性好、性能稳定等优点，近年来广泛地应用于临床。氧化锆共有三种晶型：单斜晶相、四方晶相、立方晶相。纯氧化锆在室温下处于单斜晶相，当温度升高到1170℃将转变为四方晶相，在2370℃时转变为立方晶相。四方晶相的存在决定了氧化锆陶瓷具有良好的力学性能，即较高的强度和韧性[1]。通过添加适量的氧化钇(Y2O3)、氧化镁(MgO)或氧化铈(CeO2)等稳定剂，四方晶相在室温下将保持在亚稳定状态。Y2O3作为稳定剂的四方多晶氧化锆(Yttria-stabilized tetragonal zirconia polycrystals,Y-TZP)目前在临床应用上较为广泛，但在生物体内或口腔环境条件下存在低温老化现象[2]。二氧化铈稳定的四方多晶氧化锆(Ce-stabilised zirconia，Ce-TZP)具有良好的抗低温老化性及断裂韧性，但是存在弯曲强度偏低(500MPa)的缺点，这限制Ce-TZP 在临床上广泛应用[3]。因此，在保持良好的抗低温老化性及断裂韧性的同时，进一步提高强度是研究人员关注的问题。通过抑制ZrO2晶粒生长可以提高Ce-TZP 的强度。大量研究发现，引入少量第二相(如氧化铝)会使晶粒显著细化，抑制氧化锆晶粒的生长，并且随着氧化铝添加量的增加，氧化锆晶粒会进一步细化，所获得Ce-TZP/ Al2O3复相陶瓷有利于提高Ce-TZP 的弯曲强度[4]。Ce-TZP/ Al2O3复相陶瓷中性能最优的是Nawa 等提出的由少量TiO2、10 mol%的二氧化铈稳定的四方多晶氧化锆和30vol%氧化铝组成的10 Ce-TZP/30%Al2O3，其弯曲强度和断裂韧性分别为1012MPa和10.2MPa·m1/2[5]。

Ce-TZP/ Al2O3材料中ZrO2和Al2O3晶粒相互嵌合，ZrO2晶粒内包裹Al2O3颗粒，Al2O3晶粒中包裹ZrO2颗粒，在这种相互嵌合的微观结构中(见图1)，晶粒内所产生亚晶界使ZrO2和Al2O3晶粒再细化，细粒级结构有利于增韧，强烈的晶界结合力限制微裂纹的进一步扩展,从而抑制低温老化的发生以及传播[4,6]，另一方面，Al2O3在材料表面水解并形成Al(OH)3，阻碍材料内部发生相变，提高了四方相的稳定性[7]。Al2O3的添加有利于弯曲强度的提高，但断裂韧性会降低。因此，学者在Ce-TZP/ Al2O3复相陶瓷添加少量氧化物(如MnO、LaAl11O18等)，陶瓷中产生细长相，通过裂纹桥接及偏转机制达到增韧目的。

图1 Ce-TZP/ Al2O3 复相陶瓷的微观结构示意图

Ce-TZP/ Al2O3复相陶瓷保留了良好的抗低温老化特性，并具有优良的综合力学性能，目前受到了学者的极大关注，成为近年研究的热点之一。本文就Ce-TZP/ Al2O3复相陶瓷在口腔医学领域的应用现况及研究进展作一综述，以期为相关研究提供指导。

1.Ce-TZP/ Al2O3 作为种植体的应用研究

钛具有良好的机械性能、生物相容性和优异的耐腐蚀性能等优点，被认为是目前口腔种植领域的首选材料。但是钛在人体中会释放出少量钛粒子和降解产物,为少数患者的致敏原，会引起宿主的过敏反应[8]。此外,在薄龈生物型的患者中,钛的金属颜色会透过牙龈组织从而影响美观[9]。氧化锆具有优良的化学和空间稳定性、生物相容性，为人们提供了新的口腔种植材料选择。目前最常用的氧化锆种植体材料多为Y-TZP，但是当低温降解发生时，材料表面粗糙同时有微裂纹产生，使材料容易断裂[10]。据报道一种商品化的Ce-TZP/ Al2O3种植体NANOZR(Panasonic Health Care,Tokyo,Japan)，不仅可以抵抗低温老化，弯曲强度、断裂韧性优于3Y-TZP[11]。Takano 等[12]将NANOZR 种植体分别进行抛光、50μm 氧化铝喷砂、125μm 氧化铝喷砂、125μm 氧化铝喷砂加47%HF 酸蚀,NANOZR种植体在不同表面处理后的静态和循环加载条件下的双轴弯曲强度(分别为1111-1237MPa 和667-881MPa)均大于喷砂酸蚀处理后的Y-TZP(804MPa和394MPa)，NANOZR 种植体的循环疲劳强度高于ISO 13356 中所要求Y-TZP 植入物的循环疲劳强度(320MPa)的两倍。

由Branemark 教授发现和提出的骨结合理论是现代种植学的基石。Lopez-Píriz 等[13]将成骨细胞(Saos-2)在Ce-TZP/ Al2O3培养，体外实验结果显示与Y-TZP 和氧化铝相比，该材料诱导成骨能力最强、最快；将Ce-TZP/ Al2O3植入比格犬上颌八周后显示BIC 为80±5%。Han 等[14]将Ce-TZP/ Al2O3和Y-TZP 植入大鼠股骨中，观察到成骨细胞紧密黏附在两种氧化锆种植体上并生长到植入体表面；两种材料骨界面的剪切强度在2 周时相似，4 周、8 周时，Ce-TZP/ Al2O3种植体界面剪切强度高于对照组；两种材料在骨髓、皮质骨区的BIC 相似，无显著性差异[15]。Oshima 等[16]将硫酸处理的钛和55%HF 处理Ce-TZP/ Al2O3植入大鼠股骨中，愈合2 周和4 周后，生物力学推入实验测得的Ce-TZP/ Al2O3骨结合强度比钛植入物高1.6倍。Kohal 等[17]将双相磷酸钙喷砂的钛种植体和致密氧化锆涂层的Ce-TZP/ Al2O3植入羊的肱骨中，生物力学测试显示Ce-TZP/ Al2O3与骨结合的强度高于钛种植体。Chacun 等[18]将双相磷酸钙喷砂的钛种植体和碳化硅喷砂后HF/ HNO3酸蚀的Ce-TZP/ Al2O3/ SrAl12O19的种植体植入犬的下颌骨中，在4 周和13 周分别进行检测，两种植体BIC 值并无显著差异，可以观察到植体周围颊舌侧骨BIC值和皮质骨密度增加。Ce-TZP/ Al2O3种植体的体外、动物实验结果显示Ce-TZP/ Al2O3具有良好的骨结合能力，但鉴于目前研究中使用的细胞、动物模型、植入时间、位置以及材料表面处理方式不同，无法直接比较不同实验的研究结果，未来研究者在进行此类实验时有必要设立对照组及标准化的条件。

成骨细胞的迁移、黏附并生长到植入体表面对骨结合界面的形成具有至关重要的作用。Luo 等[19]研究发现成骨细胞在NANOZR 表面上初始黏附是由整合素和肝素敏感分子调控的。含RGD 序列的整合素和heparin-sensitive 蛋白分别通过调控细胞极性和应激纤维形成，协同调控NANOZR 上的细胞形态和增殖。Sun 等[20]研究表明，Syndecans通过影响肌动蛋白丝组成的细胞骨架进而影响成骨细胞在其表面的黏附、增殖，其中Syndecan-2在NANOZR 上对成骨细胞黏附的影响更为显著，并可部分调节成骨细胞的增殖。骨结合的生物学过程受到种植体周围细胞、信号分子等骨微环境的影响，复杂的分子调控在骨结合过程中发挥了关键作用[21]。然而，关于Ce-TZP/ Al2O3材料的骨结合机制尚未得到充分的研究。研究者应进一步了解该材料与骨结合、软组织结合相关的分子网络，寻找相关分子靶点，为提升种植修复效果提供良好的理论基础。

2.Ce-TZP/ Al2O3 作为种植基台的应用研究

与金属钛和钛合金相比，氧化锆基台与周围软组织颜色更协调，不会导致龈缘透出灰蓝色，其优良的美学性能满足对种植美学修复的要求。学者对氧化锆基台的力学可靠性进行研究，根据现有文献，氧化锆基台的力学强度可满足前牙区的最大功能咬合力，可用于前牙区美学修复，然而用于前磨牙和磨牙区时，应该谨慎考虑[22]。

种植体的长期稳定除有赖于良好的骨结合状态外，也受到种植体周围软组织附着情况的影响。种植体周围黏膜组织形成黏膜附着或穿黏膜附着，实现生物学封闭，这是隔绝种植体周围骨组织与口腔环境的重要屏障[23]。Okabe 等[24]研究发现Ce-TZP/ Al2O3基台可以与周围上皮组织形成半桥粒-基底板亚结构的附着复合体，形成生物封闭屏障，从而获得稳定的环境条件。细菌在氧化锆上的附着已经在体外和体内进行了大量研究，主要是与钛进行比较。目前大多报道显示氧化锆表面与钛表面相比细菌含量和细菌生物膜的聚集降低[25]。Akiyama等[26]将人牙龈成纤维细胞(HGF-1)培养在两种不同表面粗糙度(Ra0.9 和Ra0.02)的钛盘和Ce-TZP/Al2O3盘上，结果显示：Ra0.02 的Ce-TZP/ Al2O3相比钛盘及Ra0.9 的Ce-TZP/ Al2O3盘表现出更强的细胞附着、增殖以及胞外基质的合成，Ra0.9的钛和Ce-TZP/ Al2O3表面有较高的初始生物膜附着，研究表明，Ce-TZP/ Al2O3表面粗造度的降低更有利于种植体与软组织形成良好的生物封闭。材料表面粗糙度、湿润性及表面化学成分等均会影响细菌的初始黏附。但是目前因研究设计、统计方法等存在差异，无法直接比较不同实验的研究结果。今后的研究应集中在研究方法改进，研究人员应关注并说明基台表面粗糙度、湿润性及化学成分等表面特征。此外，研究者可通过表面改性的方法在Ce-TZP/ Al2O3表面引入抗菌涂层，进一步研究其抗菌性能，以期早日将Ce-TZP/ Al2O3应用为永久基台材料。

3.Ce-TZP/ Al2O3 作为修复体的应用研究

氧化锆全瓷材料具有良好的美学性能、生物相容性和力学性能，目前已逐渐取代金-瓷修复体，广泛用于修复领域。Y-TZP 修复体采用先加工成型后烧结的制备方式，因烧结过程中存在约25%的收缩，所以修复体加工精度提升较困难[27]。而Ce-TZP/ Al2O3复相陶瓷因具有特殊优良的力学性能，可以先烧结后加工成型，从而可提高修复体的加工精度[28]。

Ce-TZP/ Al2O3具有相互嵌合的晶内纳米结构，纳米尺寸的Ce-TZP 或Al2O3颗粒分别位于亚微米尺寸的Al2O3或Ce-TZP 颗粒中，光散射通常发生在晶界处[29]。另一方面，Ce-TZP/ Al2O3具有较高的氧化铝含量。氧化锆光折射率(2.15)比氧化铝的光折射率(1.76)大，双折射率差值越大，反射损失越大，因此Ce-TZP/ Al2O3复合材料透光率较低。Shiraishi 等[30]研究了NANOZR 和商用Y-TZP(Cerconbase)的光学性能，结果显示NANOZR透光率低于Cerconbase 的透光率；两种材料的透光率、半透明性随材料厚度增加呈指数函数下降，当NANOZR 厚度大于0.3mm 时，表现出极不透明。因此，从美观角度考虑，NANOZR 可用于双层结构全瓷冠的内冠材料，外面可为其他材料制作的饰瓷。

Tanaka 等[28]通过对15 名患者22 颗Ce-TZP/Al2O3材料制作的单冠、贴面、三单位固定桥进行3 年的随访观察，并记录修复体保留率、继发龋、边缘完整性、放射影像以及探诊出血指数、牙周袋深度，结果表明有一个修复体因基牙折断拔除，修复体存活率为95.2%，36 个月的随访期间并未观察到探诊出血指数、牙周袋深度以及影像的显著变化。

除了用Ce-TZP/ Al2O3材料制作冠修复体，学者尝试将Ce-TZP/ Al2O3应用于上颌全口义齿的支架材料。Hagiwara 等[31]临床病例报道用Ce-TZP/Al2O3材料制作上颌全口义齿和下颌无牙颌种植体支持的全口义齿的支架，3 年的随访期间，未观察到明显生物学和机械学并发症。Ce-TZP/ Al2O3复相陶瓷用于义齿支架材料时，具有比钴铬比重小、质轻，支架的厚度可以减小到0.55mm，并可用CAD/ CAM 个性化制作支架等优点[30]。但是目前相关病例报告和临床研究较少，需要进一步的中长期观察该材料在支架材料方面的应用。

4.Ce-TZP/ Al2O3 在增材制造方面的应用

增材制造技术自提出以来就引起人们的广泛关注，具有材料利用率高，可定制形状复杂的产品等优点，已被逐渐应用于复杂结构陶瓷的个性化设计和制造。Goyos-Ball 等[32]采用3D 打印技术制备Ce-TZP/ Al2O3，并将Saos-2 细胞接种到材料表面，对样品进行了细胞毒性测试、ALP 活性检测、PCR 检测，结果显示：具有200 微米孔径、孔隙率为30%的Ce-TZP/ Al2O3样本的压缩强度与皮质骨类似；体外实验显示该材料具有接近100%的细胞存活率，无细胞毒性；并且Ce-TZP/ Al2O3能够促进成骨细胞在其表面的黏附、增殖和分化，该技术制备的Ce-TZP/ Al2O3可用作骨支架材料。此外，Ce-TZP/ Al2O3复相陶瓷具有良好的可靠性，用AM 技术制造时，即便产生较大缺陷，依然可以保持较高的强度，可用于制备本身结构存在固有缺陷的致密材料[27]。

5.小结

Ce-TZP/ Al2O3复相陶瓷具有良好的抗低温老化特性以及优良的综合力学性能，目前已尝试将其用于种植体、基台、冠修复体、全口义齿的支架材料等方面以及增材制造领域。Ce-TZP/ Al2O3复相陶瓷目前在国内没有审批通过的产品，该陶瓷缺乏长期的临床结果数据的支持，其远期的临床效果仍有待进一步的探究。随着Ce-TZP/ Al2O3复相陶瓷研究的不断深入，不断优化其生物特性，未来Ce-TZP/ Al2O3复相陶瓷将会广泛应用于口腔医学领域。