JAK/STAT信号通路对慢性肾脏病微炎症状态的影响及中药干预的研究进展

张玉 吴兆丰 杨秀芳 廖连娟 岑星宇 詹继红 潘立军

摘要：JAK/STAT是参与人体生理活动中最重要的细胞信号通路之一，JAK/STAT细胞信号通路不仅对细胞信号转导有着重要作用，并且以该通路作为靶点的在研药物众多，适应证范围较广，其中就包括免疫、炎症和抗癌。CKD患者发病率高，并发症多，目前大部分西药只能对症治疗，还存在毒副作用、费用高、免疫紊乱等问题。中医药治疗可以抑制炎症因子的表达，改善CKD患者的微炎症状态，然而，目前仍欠缺对中医药治疗CKD患者炎症状系统性的研究，有必要进一步加强对CKD患者微炎症的中医药研究论证，充分发挥中医药在治疗CKD患者微炎症的疗效。在能够对JAK/STAT 信号通路进行干预调控的中药、复方以及其治疗肾脏相关疾病的研究方面，国内已经有相关的文献报道。通过收集相关文献，进行整理分析，旨在为该领域的研究工作提供系统信息。

关键词：慢性肾脏病;微炎症状态;JAK/STAT信号通路;中医药

中图分类号：R692   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2022）05-0087-06

细胞外的分子向细胞膜内传递生物信号，从而使细胞内能发挥相应的效应，主要通过蛋白来执行相应的生理功能的通路被称为细胞信号通路。磷酸化的信号传导及转录激活蛋白（STAT）可以直接导致基因的表达，与其他信号通路相对而言，Janus激酶（JAK）所参与的白介素（IL）/JAK/STAT 信號通路可以更加直接地介导胞外的细胞因子信号以及胞内的基因表达。慢性肾脏病（CKD）在临床上被认为是一系列的临床表现并伴随着代谢紊乱的一种综合症，其特征是各种疾病引起的肾脏结构和功能的进行性恶化或不可逆转的损害[1]。全身性炎症与CKD有关，有证据表明持续性炎症（和氧化应激）在肾功能衰竭过程早期就开始了[2]。微炎症状态是指患者并没有存在全身性或局部急性感染的临床体征，但由于非病原性微生物的长期感染而处于一种低水平的持续性发炎状态，在全身循环中存在炎症，又因为细胞因子的不断升高而致使患者长期处于非显性炎症状态，从而伴有各种并发症。这是持续性和隐匿性的，其实质就是免疫炎症[3]。持续性而非偶发的炎症预示着透析患者的死亡[4]，最终会导致患者发生各种并发症，影响肾脏疾病的进展和预后，进一步加重了肾脏疾病的恶化[5]。在中医看来CKD的发生是由于各种慢性肾脏病迁延不愈，脾肾虚衰，水液、湿浊、痰瘀等毒邪内蕴，损伤肾络演变而来，CKD以本虚标实为基本病机;本虚有气、血、阴、阳之不同，标实有湿、热、瘀、毒等差异。中医学虽无“微炎症状态”的病名，但从微炎症状态的病理物质是炎症因子不同程度增高来看，可归属为中医学“浊毒”、“瘀血”等范畴。在相关体外和动物的实验研究中大都显示出，JAK/STAT 信号通路其调节功能可以多靶点影响肾脏生理病理状态，加速 CKD 进展。在中医药干预JAK/STAT通路的作用领域，已有研究学者做了一些初步工作，并且在现有中医药靶向治疗的研究热浪中，JAK/STAT 信号通路日益受到重视，已经成为研究的热点之一。笔者对相关文献进行如下综述报道。

1 JAK/STAT信号通路结构与机制

近年发现的JAK-STAT信号通路是一条由多种细胞因子刺激作用的信号转导通路，广泛参与了细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等众多重要的生物学过程，该通路主要由酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT三个成分组成[6]。

Janus 激酶被公认为是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，可以在众多细胞因子的作用下而活化，通过信号转导子和转录激活子启动下游靶基因，从而发挥其细胞生物功能的调控作用。目前发现的JAK家族成员，大约130kDa，主要包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2（non-receptor Protein Tyrosine Kinase-2），其中JAK1、JAK2和TYK2大量存在于体内各种细胞和组织中，而JAK3主要存在于NK细胞、胸腺细胞、骨髓细胞还有活化的B、T淋巴细胞中。基于JAK激酶家族各亚型的功能特征和特殊的组织分布，JAK1已经成为免疫预防、炎症控制、癌症防治等多疾病领域的新靶点;JAK2则成为治疗和预防血液系统疾病的一个确切的作用目标;JAK3则是成为治疗自身免疫性疾病的热门靶点[7]。

STATS蛋白主要由5个区域构成：DNA结合区域、N-末端保存区域、SH3 区域、SH2区域以及C-末端转录激活区域。

JAK/STAT通路的基本信号传递过程：各种配体及其受体，包括细胞因子、激素和生长因子，负责激活JAK/STAT信号通路，配体结合就可以诱导受体亚基群在细胞内激活。对于一些配体（如红细胞生成素和生长激素），受体的构型与二聚体结合，而对于另一些配体（如干扰素和白介素），受体的构型则是杂聚体。两个受体亚基的细胞质部分必须与JAK酪氨酸激酶结合才能发出信号。配体结合可引起受体分子的聚合，与受体结合的JAK相互接近并可通过酪氨酸磷酸化被激活，激活的JAK随后被磷酸化到其他靶点，包括受体和STAT。不同的JAK和STAT由不同的配体激活，诸如生长激素、促红细胞生成素和血栓生成素类激素通常会刺激JAK2以及STAT3和5的激活。磷酸化的STATs通过依赖于ImportinAlpha-5的机制以及Ran入核通路进入细胞核。一旦在细胞核中，二聚质就可以结合到激活或抑制靶基因转录的特定调控序列中，因此，JAK/STAT级联通路提供了一种直接机制，可以将细胞外信号转化为转录反应[8]。

JAK/STAT通路与炎症因子之间存在着相当紧密的关系，炎症因子的作用可以激活JAK/STAT信号通路，而炎症因子的表达又会受到JAK/STAT途径转录调控作用的影响。研究表明，JAK/STAT途径在进化过程中高度保守，基因突变和异常表达会导致炎症、免疫缺陷和肿瘤等多种疾病[9-10]

2 JAK-STAT信号通路与慢性肾脏疾病中的微炎症

2.1 与糖尿病肾病过程中的微炎症 糖尿病肾病（DN）是发达国家和发达地区终末期肾病的首要原因之一，这已经是众识，其患病率与糖尿病的患病率呈正相关[11]。糖尿病是一种由机体糖分代谢紊乱而引起全身性炎症反应的疾病，这种慢性炎症的发生使DN的发病进一步加速。可见，炎症反应是 DN 的发生过程中的重要因素[12]。大多数炎症细胞因子是人体免疫系统细胞产生的具有免疫活性的分子[13]。 这些炎性细胞因子可以激活成纤维细胞并促进胶原蛋白、纤连蛋白的生长，细胞外基质成分，如层粘连蛋白的分泌最终导致DN的发展。其中 TGF-β1、MCP-1两者相互作用，加重了DN 炎症反应的程度[14]。相关研究表明[15]，在高血糖的作用下，血管紧张素Ⅱ会升高，使JAK/STAT 信号转导途径被激活，介导肾小球系膜细胞增殖，从而促进了TGF-β 分泌，进一步增加了 ECM 生成，引发肾脏的损害。靶向JAK2、JAK3、STAT和STAT3的选择性化合物抑制DN患者高血糖诱导的细胞反应，使肾脏损伤得以改善[16]。另有一些研究者通过系膜细胞的培养实验[17-18]中观察到，磷酸化的 JAK2激活下游底物的能力加强，能够促使活性氧增多，很有可能会引起血糖上升。所以，如果想要延缓DN的发生发展的进程，可以通过调节 JAK/STAT 信号通路来抑制炎症细胞因子在细胞内的信号转导过程。

2.2 与IgA肾病过程中的微炎症 IgA 腎病属于常见的原发肾小球疾病之一，临床表现复杂多变，常合并系膜增生和基质增多的组织学改变，其中肾间质纤维化是其主要病理特征，但是目前其病因和发病机制仍不被了解[19]。有体外证据表明，抑制STAT信号传导可以减少IgA肾病中pSTAT刺激[20]。动物研究发现，尿毒症能激活 JAK2/STAT3 信号通路，引起磷酸化的JAK2 和 STAT3 蛋白表达增加，促进 IL-6 分泌，增加上皮间质转化，诱发肾脏纤维化的发生[21]。抑制 miNA-21 可改善 IgA 肾病大鼠肾组织损伤，其机制可能与调节 JAK2/STAT3信号通路和 TGF-1、MMP-9 蛋白表达有关[22]。

2.3 与狼疮性肾炎过程中的微炎症 系统性红斑狼疮（SLE）是一种具有适应性免疫激活特征的自身免疫性疾病[23]。肾脏是最易感的器官之一，表现为狼疮性肾炎，特征是免疫复合物和补体在肾小球内沉积，同时有大量炎症细胞浸润肾小球[24]。LN患者和狼疮模型MRL/lpr小鼠和NZM2328小鼠的肾脏中有CD8+CD103+T细胞。其中，CD8+ trmccells是活性效应细胞，可导致狼疮性肾炎患者和MRL/lpr小鼠肾脏炎症的增强和肾脏损害的增加。杨念生等[25]研究表明，MRL/lpr小鼠肾脏CD8+ trmccells对JAK/STAT信号通路的抑制敏感。抑制JAK/STAT信号通路可降低肾脏CD8+ trmccells，并对改善小鼠的肾功能有帮助。

综上所述，JAK/STAT在肾脏相关疾病中应用前景较好，具有进一步深入研究和挖掘的潜力，以该信号通路为靶点进行干预有望成为CKD微炎症治疗的新途径。

3 中药及复方干预JAK/STAT信号通路治疗慢性肾脏病微炎症

3.1 单味药

3.1.1 黄芪 黄芪的多种主要活性成分在基础研究中被证明可在肾病炎症状态的治疗中发挥作用[26-27]。对于在不同浓度的葡萄糖溶液中进行培养人肾小管上皮细胞，黄芪多糖能下调高糖引起的肾小管上皮细胞JAK/STAT信号通路的高表达，促进细胞增殖，抑制凋亡和转化[28]

3.1.2 白芍 芍药苷是白芍中具有抗炎作用的有效成分[29]。张廷敏等[30]的研究表明，芍药苷能抑制糖尿病肾病模型小鼠的炎症反应。在此研究的基础上，李新宇等[31]人深入探讨了JAK2/STAT3信号通路在芍药苷抗炎过程中的作用，发现芍药苷对糖尿病肾病的抗炎作用与该通路的抑制作用密切相关。

3.1.3 丹参 李均等[32]发现，丹酚酸能显著降低模型组大鼠β2微球蛋白水平，同时降低JAK2、STAT1、STAT3蛋白的表达水平，表明丹参有效物质可以调节JAK/STAT信号通路，保护肾功能，抑制肾脏纤维化过程。

3.1.4 雷公藤 由于黎磊石发表论文证实雷公藤对肾炎有确切疗效[33]，这种传统中药现在被广泛用于治疗肾脏疾病。雷公藤多苷是从雷公藤去皮根中提取的总苷。它具有很强的抗炎作用。由于疗效显著，毒性低，已成为治疗慢性肾脏病炎症的热门药物。其抗炎机制也得到了深入研究。大量文献表明，调控JAK/STAT信号通路在改善慢性肾脏病微炎症状态方面发挥重要作用[34-35]。

3.1.5 山茱萸 徐艳艳等[36]研究发现山茱萸水提物可以下调IL-6-induced肾小球系膜细胞JAK/STAT3的表达，防止肾脏纤维化的发展。

3.1.6 蛹虫草 现代研究发现，蛹虫草具有抗炎、抗氧化、降血糖等药理作用[37-38]。陈丹丹等[39]用蛹虫草多糖对糖尿病模型小鼠进行给药，发现蛹虫草多糖能降低炎症因子水平，抑制JAK/STAT信号通路的表达，增强细胞自噬。

3.2 复方

3.2.1 复方鱼腥草 王海颖等[40]用复方鱼腥草的水提取物、醇提取物、挥发油及完整成分对糖尿病肾损伤小鼠进行灌胃，结果发现，受到复方鱼腥草成分灌胃的小鼠肾损伤程度均明显降低，各反映肾损伤的指标都得到了改善，其中p-JAK2、p-STAT3的表达均较模型组降低，但SOCS-1的表达却有提高。提示复方鱼腥草通过SOCS负反馈调节JAK/STAT信号通路有关

3.2.2 丹蛭降糖胶囊 丹蛭降糖胶囊的主要成分有太子参、菟丝子、生地黄、泽泻、牡丹皮、水蛭。李艳等[41]的研究表明，丹蛭降糖胶囊能下调糖尿病大鼠IL-6，降低SOCS3的表达，负反馈抑制JAK2/STAT3信号通路，抑制炎症级联反应，从而发挥对肾脏的保护作用，减少DN的发生及发展。

3.2.3 芪术胶囊 芪术胶囊主要由黄芪、白术、当归等组成。陈曦等[42]用芪术胶囊对糖尿病肾病大鼠进行灌胃，结果表明，芪术胶囊能降低模型大鼠BUN、Cys-c、Scr、24hPro含量，减轻肾组织的炎性破坏。同时芪术胶囊组大鼠p-JAK2、p-STAT1、p-STAT3水平下降显著，这提示芪术胶囊可能一定程度抑制JAK/STAT信号通路，减轻肾脏炎性破坏。

3.2.4 清肾颗粒 清肾颗粒主要由黄连、大黄、扁豆、茯苓、薏苡仁、白花蛇舌草、白术、丹参等组成。对72只大鼠进行分组、造模、给药后表明，清肾颗粒可以使大鼠肾组织中OB-R、p-JAK2、p-STAT3、NF-kBp65、MCP-1蛋白含量显著降低，尤以清肾颗粒中剂量组效果最佳。提示清肾颗粒可能通过抑制瘦素介导的JAK/STAT信号通路，进而降低NF-κB活性及其诱导的炎症效应，从而抑制肾小管EMT，以减轻肾纤维化程度[43]。

3.2.5 益肾胶囊 益肾胶囊主要由黄芪、泽泻、当归、红景天、芡实等组成，全方具有调节和增强免疫力的作用。丁武杰等[44]进行的动物实验中，益肾胶囊可以使DN模型大鼠24h尿蛋白定量、尿素氮、肌酐、肾组织p-JAK2、p-STAT3、α-SMA、FN的表达显著降低，提示益肾胶囊可能通过影响JAK/STAT信号通路来发挥保肾作用。

3.2.6 益糖康 益糖康由黄芪、黄精、黄连等14味中药组成，李进[45]的实验表明中药复方益糖康能够延缓糖尿病肾损伤进程、修复受损肾组织，其治疗机制与干预抑制JAK2、STAT3的磷酸化，进而抑制JAK2/STAT3信号通路表达，遏制DM肾脏炎症发展的态势有关。

3.2.7 参地补肾胶囊 参地补肾胶囊由人参、熟地黄、白术、茯苓、甘草、大黄等15味药组成。安娜[46]发现参地补肾胶囊能够使RIF大鼠的一般状态显著改善，减轻RIF大鼠肾脏的病理学改变，下调肾组织p-JAK2、p-STAT3水平的表达，提示参地补肾胶囊抗肾间质纤维化主要与调控JAK/STAT信号通路有关。

3.2.8 扶元散 扶元散由人参、当归、白术、黄芪、白芍、山药、熟地黄、茯神、甘草、石菖蒲组成。姚玉红等[47]人将180例Ⅱ、Ⅲ期糖尿病肾病患者分为对照组和观察组，分别给予扶元散加减联合耳穴压豆、氯沙坦钾治疗，结果发现扶元散联合耳穴压豆能显著改善体内菌群组成和氧化应激状态，提高肾运送血液的能力，同时能减少JAK、STAT蛋白的磷酸化，表明扶元散可能通过影响JAK/STAT信号通路蛋白，调节相关基因的转录因子表达，以增强细胞外基质代谢，修复受损肾组织。

3.2.9 芪石肾舒胶囊 芪石肾舒胶囊由黄芪、生地黄、益母草、苦参、水蛭、石韦、紫苏叶等多种药物组成。唐小玲[48]将50只SD雄性大鼠中除对照组后余下的40只进行诱导，建立糖尿病肾病大鼠模型，并将其中除的一部分大鼠用不同剂量的芪石疏肝散灌胃。持续8周后检测各项指标，发现芪石舒肾胶囊能使大鼠的体重下降，降低ACR及24h尿蛋白定量，改善肾组织的炎性破坏，保护肾脏组织，其机制可能与使JAK/STAT/SOCS通路中p-JAK2、p-STAT3表达下调，使SOCS-1、SOCS-3的表达上调有关

4 小结

综上所述，JAK/STAT信号通路作为介导炎症反应的重要信号通路之一，它在肾脏疾病的多种发病机制中扮演着重要角色，中医药动物实验应用靶向调节JAK/STAT通路的方式来抑制炎症的反应，从而达到改善CRF患者微炎症的状态，进而起到延缓 CRF的进展的作用。现代药理研究表明，中医药已使CRF的发生、发展得到较大程度的延缓，在减少CRF患者各种并发症的發生率中，拥有靶点特定和安全性较高的优势。同时相对西医而言，西医的治疗比较偏向于“治标”，而中医向来遵循辨证治疗的理论，更加侧重于“治本”。从康复治疗的目的来看，中医药在改善肾功能方面具备独特的优势[49]。所以也许可以通过对中医药的研究找到更好的和副作用更低的针对CRF的有效治疗方式和突破口。目前医学通过干预JAK/STAT通路治疗疾病的措施有限且罕有理想的疗效，中医药在此信号通路的运用方面已做了一些初步工作，虽然存在研究面窄，研究指标较为一，研究方法尚待提高、完善等问题，但相信通过对JAK/STAT信号通路各个环节深入探究，能协助人们理解身体中的多种生理变化过程和一些疾病的发生、发展机制，并有助于对临床中一些难治性疾病找到新的治疗方式、治疗靶点。

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（收稿日期：2021-10-08）