补阳还五汤治疗肢体麻木性疾病的研究进展

杨云云 陈祁青 马东 黄军凯 赵继荣 李中锋 杨镇源 陈文 马冰清

摘要：肢体麻木见于多种疾病的并发症，病后常伴有肢麻体痛等感觉障碍的异常表现，日久者肌肉萎缩不用，肢体瘫痪。如何有效缓解、治疗肢体麻木性疾病成为当下临床热点问题。补阳还五汤有益气活血通络的功效，根据实验、临床研究发现，该方可以通过改善受损的神经系统、血液循环系统等方面达到治疗肢体麻木的目的。通过对传统方剂补阳还五汤治疗肢体麻木性疾病的研究进展作一综述，同时为临床提供新的指导思想及治疗方法。

关键词：补阳还五汤;肢体麻木;循环障碍;研究进展;综述

中图分类号：R285.6   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2022）05-0082-06

肢体麻木是病人皮肤、肢体出现蚁行感、电击感，肌肉不仁，掐按之不觉、痛痒之不清[1]，感觉异常的一类感觉障碍性疾病。临床上可独立存在、也见于其他疾病的早期征兆。西医对其诊断认为由缺乏营养，代谢性障碍，中毒，血管神经性病变及其他原因引起，用药以调控血压、血糖、抗凝、消肿、改善微循环、营养神经性药物为主及病后康复锻炼，必要时可采取手术治疗[2]。长期服用西药损伤脾胃，治疗效果不理想，一些顽固性麻木病人很难通过单一药物得到改善治疗，患者易出现不良情绪，影响治疗及预后。中医对肢体麻木的认识归属于痹证、中风范畴，医家王清任认为麻木之症，为元气不足与凝血瘀阻导致肢体远端失之濡养所致为病[3]。研究发现，补阳还五汤相比西药对于肢体麻木患者的治疗效果更显著[4-5]。

补阳还五汤记载于《医林改错》之中，有补气行血，化瘀通滞的功用。该方重用补气之药的同时，佐以少量活血之药，以达气旺则血行，补而不黏滞，活血而不破血的目的。气得行，血得通，肢体得以滋养，麻木之症得以祛除。笔者通过搜集肢体麻木性疾病的相关文献，将补阳还五汤对于肢体麻木的治疗研究进行综述，并给临床治疗提供新思维。

1 药理学研究

1.1 现代药理学研究 病为麻木者，气虚血瘀，瘀阻脉道，气血灌输不足，肢体失养所致为病。而瘀血作为肢体麻木的病因之一，其与炎症及氧化应激有着密切的病因联系，炎症即是血瘀的病因也可是其病理产物[6]。补阳还五汤中，黄芪中的黄芪多糖通过TLR4介质来激活TLR4-MyD88信号通路的关键节点，增加白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）分泌，提高机体免疫应答反应[7];当归中的当归有机酸可以通过下调炎症相关蛋白VCAM-1、MCP-1、LOX-1，增加内皮细胞的自噬通量降低炎性反应[8];川芎中的川芎嗪通过抑制炎症和氧化应激相关的促凋亡信号，减弱细胞冲动，并通过降低Bax/Bcl-2和caspase-3的表达，抑制线粒体凋亡途径，对神经达到保护作用[9]，阿魏酸为该药的另一种有效成分，其通过影响血管内皮生长因子、血小板源性生长因子及低氧诱导因子的活性来促使血管的生成，并通过抑制活性氧或氮的形成，中和自由基達到抗氧化作用[10];红花黄色素可经过减轻氧化应激反应和抑制PKC/Ras-Raf-MEK-ERK的信号通路，下调血清中的TNF-α、IL-1β及IL-6的浓度，以此达到抗炎作用[11-12]。而各类活血化瘀的药具有很好的抗凝，抗血栓的作用，杨秀娟等[13]通过归尾与归身水煎液对血瘀型大鼠给与灌胃治疗，结果显示大鼠的全血黏度（Whole blood viscosity，WBV）和血浆黏度（Plasma viscosity，PV）下降明显;对赤芍进行提取，芍药苷、五烯丙基葡萄糖、白芍苷和原儿茶酸为抗凝血的活性化合物，具有很好的抑制血栓因子的作用[14]，刘超等[15]在TPG活血化瘀研究中发现，赤芍总甙能够有效改善血液微循环，降低PV，抑制机体凝血系统功能;梁超等[16]在实验中发现地龙冻干粉具有延长大鼠的凝血及血浆复钙时间，能够抑制血栓形成因子，而地龙的药液能延缓纤维蛋白血栓和血小板血栓形成，其含有的溶栓霉能够溶解动物及人的血栓，并有一定的免疫调节能力，增强人体的免疫力[17];羟基红花黄色素A有降低WBV，抑制血小板聚集，将凝血酶原时间及凝血时间延长，有效改善微循环系统，增强血液流变及动力[18];桃仁油可以抑制TNF-α诱导下组织因子激活凝血反应，保护内皮细胞提高其抗凝血作用[19]，裴瑾等[20]通过血瘀型大鼠实验得到桃仁油能够降低大鼠的WBV、PV，扩大微动、静脉，增加血液流通速度及血液流通量，以敏等[21]将大剂量桃仁提取物作用于血瘀型大鼠，发现其能发挥预防和控制微血栓的形成，有效改善血瘀症状。各药协调作用于机体，发挥抑制炎性反应，减轻氧化应激，降低瘀血等病理产物，改善微循环，消除瘀血之证的作用，使气血两行，灌滋肢体，得以消除麻木之证。

1.2 网络药理学研究 通过网络药理学研究发现，补阳还五汤具有多种有效成分，多样作用靶点，多种调节方式，且成分与靶点之间具有协同、制约的复杂网络关系。该方的各药具有一药多靶点，多药同靶点的特性，槲皮素、山柰酚为该方靶点数量最多的活性物质成分，通过抗炎抗氧化的生物特性达到抑制炎症、血栓因子、抗细胞凋亡及保护神经元免受损害[22-23]。冯月男等[24]运用网络药理学发现该方具有很好的抑制血栓形成作用，并得出其有效成分61个，作用通路115个，同时分析认为其主要以抑制NF-KB的信号通路为核心，下调TNF、PK13-Akt、IL-17炎症信号通路进行多靶点调控达到抗血栓的目的。高雅等[25]分析认为通过HIF-1、PK13-Akt、TNF通路补阳还五汤的活性物质成分可以有效调节免疫、抗炎、抗氧化的作用。肢体麻木性疾病发病机制复杂多样，网络药理学研究发现补阳还五汤通过抗炎抗氧化的生物特性及调节各类炎性信号通路间接地改善引发肢体麻木的病理微环境，而其所研究的各活性有效分子相互作用协调的整体理念与传统医学治病的整体观念不谋而合，进一步为肢体麻木性疾病提供治疗新思路。

2 多病研究

血痹者，体虚邪侵，致使气血闭塞不通发而为病。《诸病源候论》载“血为阴，邪入于血而痹”证见身体不仁，肢节体痛。《素问》中论述痹证除外邪侵袭以外，还与气虚体弱有关，而肢体麻木常见于多种疾病的并发症，且病机往往具有一定内在可联性。

2.1 糖尿病之肢体麻木 糖尿病病久耗伤正气，致使气虚血燥、气滞血瘀，日久病情加重引发周围神经病变，传统医学将其归属于血痹范畴，该类病人肢体末端往往会伴有循环性障碍，出现血管受损，循环不畅，造成局部缺血，水肿等表现，导致肢体远端感觉、运动功能发生障碍，出现肢体麻木等症状[26]。补阳还五汤中的黄芪多糖、黄芪总皂苷在气虚型大鼠游泳实验中，发现两种物质对大鼠具有很好的补气作用，通过降低氧化应激反应及机体乳酸的堆积、CK活性，提高机体的免疫力、运动能力及缓解疲劳[27-28]，以此改善机体气虚症状;归尾作为该方的重要组成部分，其行血而不伤血，在治疗血瘀型肿瘤患者中，发现能降低患者的血液凝结状态并能改善障碍性微循环[29];而赤芍、地龙、川芎、红花、桃仁现代药理学研究表明，具有一定的抗凝血、抗血栓形成及扩张血管的作用，且网络药理学研究表明，补阳还五汤中各药物中的多种有效成分协同作用，通过增强人体正气，降低血液凝结状态，抑制瘀血因子，通过改善局部障碍性微循环，增强血供，减少水肿状态，加强机体气血流通，行气通滞，对局部缺血后而造成肢体麻木症状达到治疗目的。

2.2 脑梗死之肢体麻木 脑梗死因脑部动脉粥样硬化导致脑动脉狭窄，脑部血流受阻，大脑供血不足，造成脑组织缺血病理性改变，最终造成患者肢体功能障碍等梗死症状[30]，而麻木是其常见的后遗症。脑梗死后可引发炎症反应，而IL-6和TNF-α促炎症因子，在炎症反应过程中增加了血管内膜的损伤程度及黏附分子的表达程度，进一步造成脑血管壁增生、粗糙，脑血管腔的狭窄、闭塞，加深了脑部微循环障碍，加重了该病及病情发展[31]。现代药理学研究表明，补阳还五汤能够下调炎症相关蛋白，降低炎性反应，并能影响血管内皮生长因子等促使受损的血管生成，同时下调血清中IL-6、TNF-α促炎症因子的浓度，达到抗炎作用，改善脑血管壁的韧性、光滑度及脑血管腔的通度，并通过降低患者WBV、PV，起到抗凝作用及溶栓作用，以此提高大脑血供，改善脑缺血后的相关症状，加快病情恢复。

2.3 高血压之肢体麻木 高血压病人也可以出现肢体麻木的症状，若患者血压长期控制不佳，则易引起脑血管病变（包括脑血栓的形成、脑梗死），血循环的障碍最易造成大脑皮质区的缺血缺氧，而发生肢体麻木等感觉障碍，而肢体麻木感往往是脑血管病的先期征兆[32]。现代、网络药理学研究发现，补阳还五汤具有降低氧化应激反应，中和自由基，提高抗氧化能力，并能通过抑制凝血及血栓形成因子，降低WBV、PV，扩张血管，溶解机体血栓及软化血管，具有改善血管柔韧度及腔内血液瘀滞状态，降低血管阻力，增加血流量，恢复正常血供状态，各方面综合协调有效地改善大脑缺血缺氧状态，提高了对脑血管疾病及早期肢体麻木症状的预防及治疗。

3 实验研究

脑为人神之所居，清窍之所在，主感觉、运动功能。当脑组织發生损伤或病变时，脑组织生长环境将遭到破坏，中枢神经功能将发生损伤，大脑皮质感觉区将出现异常。

3.1 对中枢神经的修复 神经干细胞（neural stem cells，NSCs）是一种能够自我繁殖，迁移的多功能潜力的细胞，在神经修复、结构重组、血管新塑中及其重要，并能通过抑制小胶质细胞，释放神经营养因子来缓解炎症，保护中枢神经免受炎症的侵害[33]。何爽等[34]在大鼠脑神经受损实验研究中，发现不同浓度的补阳还五汤对于受损后的神经功能恢复起着显效的作用，通过加强Nestin的表达，同时又抑制Nogo-A因子的生长，促进NSCs的诱导分化、增殖，修复受损神经，提高神经传到速度及改善感觉认知功能。该方可以促进NTFs的吸收，加强NSE及GFAP表达，提高神经细胞的分化，修复受损的神经元，充分利用中药的多靶点、多途径的作用机制，诱导脑室下层和海马齿状回颗粒下层的NSCs分化潜能，加快神经轴突的生长和中枢神经功能的恢复[35]。补阳还五汤通过减轻脑神经细胞的炎性损伤，促进NSCs的分化及受损脑组织修复，从而保护脑神经元免受炎症侵害，改善中枢神经功能，从而缓解大脑皮质区感觉障碍引发的肢体麻木症状。

3.2 对半暗带的挽救 半暗带是指在脑卒中有一部分缺血病灶区中存在着以细胞凋亡为主的可逆性修复区域。周胜强等[36]通过实验组对比，发现补阳还五汤预处理后的小鼠脑组织梗死面积相比较少，半暗带区得到改善，自噬标志蛋白LC3-II与LC3-I的比值明显减少，且对P62蛋白降减抑制力增强。自噬过程研究表明，自噬是一种机体的自我保护机制，适当的激活具有保护脑组织的作用;而自噬若过度的被诱导激活后，将会超限降解使细胞走向死亡，成为脑组织受损的潜在危险因素[37]。通过中药诱导达到适当的自噬水平，将利于脑组织的保护，而半暗带形成的同时，病灶区侧支微循环也被建立，补阳还五汤能够诱导增加神经营养因子及再生生长因子来激活病灶区微血管的生长和密度分布，促成损伤区的神经修复、血管网的形成，改善脑部病灶区域微循环，缓解缺血引发的脑组织损伤，恢复大脑功能，达到治疗因脑缺血造成脑供血不足而引发身体麻木的目的。

3.3 对纤溶系统的平衡 当微血管纤维蛋白溶解系统发生失调后可以诱发炎症、血栓及神经病变，而纤溶系统是抗炎的一个有效靶点[38]，其纤溶性指标组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1），在补阳还五汤的干预大鼠实验中，发现能有效提高t-PA、降低PAI-1、WBV、PV，增强纤溶活性、抑制凝血等作用[39]，包杭生等[40]在临床对照实验中证明，补阳还五汤联合肝素对纤溶系统的激活、血液高凝状态的改善治疗中的效果显著优于肝素单用治疗。现研究证明，炎症作为血栓的形成病机之一，通过增加纤维蛋白原浓度、PAI-1等抑制纤维蛋白溶解，诱导血栓的形成，而t-PA浓度决定了血栓的溶解速度[41]，在动物及临床实验中表明，补阳还五汤能够显著提高t-PA、抑制PAI-1，达到抗血栓、抗炎等作用，调节凝血与抗凝血之间的稳态平衡，改善微循环，增加血管流量，综合发挥微血管保护机制，治疗临床相关症状。

4 临床应用

4.1 腰椎间盘突出症 在临床对照研究中，补阳还五汤治疗腰椎间盘突出症中VAS评分、JOA评分得出治疗效果显著优于常规西药治疗，且IL-6、CRP炎症因子水平均低于西药治疗[42]。随着学者不断研究，发现TNF-a、IL-1β、IL-6细胞因子参与化学神经根炎症反应才是造成疼痛麻木的主要原因，而炎症因子导致血管的通透性增加，一些渗出物及局部肿胀致使局部神经末梢受到压迫，从而产生疼痛麻木等相关症状。通过补阳还五汤的临床治疗可以有效改善细胞炎症因子的水平，缓减炎症反应[43]。腰椎间盘突出的微创治疗是当前骨科发展趋势，可以有效对病灶区进行减压治疗，但术后综合征也随之出现，TNF-a、IL-1β等炎症因子大量产生，促使纤维环细胞，髓核细胞发生凋亡，导致腰椎间盘的生物力学稳态失衡，出现疼痛麻木等症状。通过补阳还五汤加味可以有效降低炎症因子的分泌，以及对疼痛因子PGE2、5-HT的抑制作用，改善病灶区血液循环，减轻水肿，消除术后综合征等治疗作用[44]。腰椎间盘突出症通过中药治疗达到抑制炎症及疼痛因子，减轻该病症状，促使腰椎功能恢复，改善疾病相关并发症，提高患者病情恢复。

4.2 脊髓型椎病 脊髓型脊椎病，出现感觉的减退及上运动神经元的损害，且症状严重。该病由于颈椎椎管内的脊髓受压导致缺氧、缺血，促使运动神经元Aβ蛋白含量的增加，血浆中ET浓度升高引发血管收缩、微循环障碍，同时促使ON神经毒性物质的产生，对脊髓的功能造成毒性损伤。补阳还五汤能有效降低ET、ON、Aβ蛋白浓度，有效改善缺氧、缺血微环境，促进神经干细胞的分化，重建微循环，降低脊髓水肿减轻神经压迫，加快神经的恢复及保护作用[45]。现研究表明，该方能够降低脊髓病灶区的细胞死亡率，减少由于缺血、水肿、营养因子缺乏等导致的继发性损伤[46]。杨峰等[47]在临床中发现，脊髓型颈椎病通过椎管减压术使椎管空间增大，解除神经压迫，术后配合补阳还五汤加持治疗，较术前测得JOA、NDI、督脉瘀阻证候积分显著改善。该方可以有效减少术区炎性渗出、改善血液循环，解除神经压迫，通过上调cAMP水平，激活CAMP/RhoA的信号通路，促进神经生长因子的表达来修复受损神经[48]，缓解肢体麻木等相关症状。

5 小结

诸药各有所专之长，群药合方有之其妙，在补阳还五汤中，黄芪用量多于活血药量之和约6倍，重剂黄芪体现了重用君药的配伍理念，配合臣、佐之药，疗效显著，作用安全，证明了王清任所创的补阳还五汤的用药配伍合理科学。现代、网络药理学研究表明，该方中的化学成分复杂多样，各活性有效成分能相互协调作用，通过多靶点、多通路、多层次抑制炎性因子、血栓因子、改善缺氧缺血微环境;在实验、临床中具有提高机体免疫力、抗炎祛瘀、增强血液流速及动力、扩张动静脉血管、降低WBV和PV、抑制凝血因子形成、改善机体微循环、提高神经感觉、运动传导速度、促进神经元再生等作用，有效改善、治疗肢体麻木相关性疾病。

中医认为肢体麻木为正气亏虚，气虚血阻，脉络瘀滞所致为病，气虚为本，血瘀为标，而机体的正常功能有赖气血的滋养。补阳还五汤可以调节肢体麻木相关病理因子，通过“脉络通，气血流，百病除”为思想，抑制炎症，清除凝血，加强营养因子输送，修补受损的神经，改善机体正常的反馈功能。但现今补阳还五汤以血液循环障碍引发疾病研究为主，对于神经系统引发损伤研究报道较少，希望日后进一步加强补阳还五汤在神经系统方面大数据、长期性、科学性的创新研究，以便更好地扩展临床服务范围。

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（收稿日期：2021-11-05）