亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察

郭静， 金娟， 康文清

围生期窒息所致的新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是新生儿围生期死亡和后期神经发育异常的重要原因[1]。亚低温治疗已被证实是治疗HIE的安全有效手段，可改善患儿远期预后[2-3]。亚低温治疗HIE的最佳治疗时间是缺氧缺血后6 h内[4]。然而，临床上缺氧缺血性脑损伤6 h以后方能转入可以进行亚低温治疗的医疗机构的患儿也较多。如果窒息6 h后进行亚低温治疗仍然有效，将会使更多的患儿受益。但目前尚缺乏相关的研究。本研究以窒息后6～24 h的HIE患儿为研究对象，通过治疗前后振幅整合脑电图(amplitude-integrated electroencephalography，aEEG)改变、生后第3、5、7天神经学评分、生后第7、14、28天新生儿神经行为测定及生后3、6个月发育商测定，探讨延迟亚低温治疗对HIE的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年1月至2019年12月郑州大学附属儿童医院新生儿科收治的生后6～24 h的HIE患儿为研究对象，应用抽签法随机分为观察组和对照组各45例。两组患儿性别、胎龄、出生体质量、剖宫产比例、Apgar评分、aEEG评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组新生儿一般资料比较

1.2 诊断标准 参照《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》中HIE的诊断标准[5]。

1.3 纳入标准 (1)胎龄≥35周，出生体质量>2 000 g，入院日龄6～24 h；(2)出生后1 min Apgar≤3分，或5 min Apgar≤5分；(3)脐带血或出生后1 h内动脉血气分析pH≤7.0或碱剩余≤-16.0 mmol/L；(4)有新生儿HIE临床表现或aEEG脑功能监测异常的证据。

1.4 排除标准 (1)初始aEEG监测正常；(2)存在严重的先天性畸形，如膈疝、先天性染色体病、青紫型先天性心脏病、颅脑创伤或中重度颅内出血；(3)出血倾向或血小板<50×109/L。

1.5 治疗方法 对照组采用常规治疗及重组人促红细胞生成素500 U/(kg·次)静脉推注，每周3次，疗程2周。观察组在对照组治疗基础上行全身亚低温治疗[6]，应用HGT-200 Ⅳ型亚低温治疗仪(珠海和佳医疗设备股份有限公司)，持续肛温监测，治疗开始1 h内确保肛温达到33.5～34.5 ℃。持续亚低温治疗72 h，治疗期间需监测血压、心率、血气分析、循环灌注及凝血情况等指标。

1.6 观察指标 所有患儿治疗前和治疗3 d后应用脑功能监护仪(NicoletOne Monitor，美国尼高力公司)行aEEG监测，用Burdjalov等[7]创建的综合评分系统对图形进行分析。从aEEG图形的周期性、电压连续性、上下边界值及窄带宽度等进行评估。

1.6.1 新生儿神经行为评分 应用鲍秀兰建立的新生儿神经行为评定法[8]，20项满分40分；≥35分为正常；<35分为异常。于生后7 d、14 d、28 d由专业医师评定。

1.6.2 神经学评分 参照Thompson等[9]制定的9项临床症状评分系统，对生后3 d、5 d、7 d的疗效进行评定。

1.6.3 发育商测定 在生后3、6个月进行随访。采用首都儿科研究所修订的儿童心理量表，由受过培训的专业医师测定神经运动发育商。发育商<80或有神经异常症状如癫痫、脑性瘫痪等者，均属预后不良。

2 结果

2.1 两组治疗前后aEEG比较 两组患儿治疗前aEEG评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组治疗3 d后aEEG评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后aEEG比较分)

2.2 两组神经学评分比较 两组患儿生后3 d的神经学评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组生后5 d、7 d的神经学评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组新生儿神经学评分比较分)

2.3 两组新生儿神经行为评分比较 观察组患儿生后7 d、14 d、28 d的新生儿神经行为评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组新生儿神经行为评分比较分)

2.4 两组发育商测定结果比较 观察组患儿生后3个月和6个月的发育商均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组发育商测定结果比较

3 讨论

新生儿HIE是指围生期缺氧窒息导致的脑缺氧缺血性损害，多种发病机制交互作用，逐渐导致不可逆的脑损伤，并在临床上出现一系列脑病的表现，目前公认的发病机制包括能量的衰竭、神经细胞的凋亡、自由基损伤、细胞内钙超载及兴奋性氨基酸的神经毒性作用[2,10]，大量的动物实验已经证实了亚低温能通过降低能量代谢，抑制神经细胞凋亡，抑制兴奋性氨基酸释放和一氧化氮的释放而明显降低缺血后脑损伤的程度和改善预后[10-11]。目前，国内外已开展了亚低温治疗新生儿缺氧缺血性的多中心临床研究，已证实亚低温治疗的临床有效性和安全性[3,12-13]，其作用机制主要包括：降低脑组织氧耗量，保护血脑屏障，抑制乙酰胆碱、儿茶酚胺及兴奋性氨基酸等内源性毒性物质对脑细胞的损害，减少脑细胞结构蛋白的破坏，从而起到保护脑细胞的作用，但目前亚低温治疗的窗口期为窒息后的6 h内[4]，即在继发性能量衰竭前进行，持续48～72 h，从而起到保护脑细胞的效果，对于窒息脑损伤6 h后亚低温治疗的临床疗效和安全性还存在着争议，因此对于脑损伤6 h后进行亚低温治疗是否有效尚不能确定。

本研究对生后6～24 h HIE患儿应用全身亚低温治疗，通过治疗前后aEEG改变、生后3 d、5 d、7 d神经学评分、生后7 d、14 d、28 d新生儿神经行为测定及生后3、6个月发育商测定，探讨延迟亚低温治疗对HIE的临床疗效治疗，通过研究发现亚低温结束后观察组患儿的振幅整合脑电图评分显著低于对照组，生后5 d、7 d观察组神经学评分均低于对照组，新生儿神经行为评分结果与神经学评分结果一致，即观察组患儿生后7 d、14 d、28 d的新生儿神经行为评分均高于对照组，提示生后6～24 h进行全身亚低温治疗能促进神经系统症状的早期恢复。在生后3、6个月发育商的随访中发现，观察组发育商明显高于对照组，提示亚低温治疗对脑损伤患儿的神经系统发育有远期影响。通过本研究可以得出对于新生儿HIE，生后6～24 h开始给予的延迟全身亚低温治疗能促进HIE患儿神经功能的早期恢复，但目前尚样本量尚少，缺乏多中心的临床研究，需要进行长期的预后观察。